Si bien las terapias dirigidas a las mutaciones genéticas que impulsan el crecimiento de un tumor han mejorado significativamente el pronóstico para muchos pacientes, no han tenido tanto éxito en el control de las metástasis cerebrales en varios tipos de cáncer. En el caso del cáncer de mama provocado por la sobreexpresión delEl gen HER2, hasta el 50 por ciento de los pacientes tratados con terapias dirigidas eventualmente desarrollan metástasis cerebrales, que son inevitablemente fatales.Ahora un equipo de investigación basado en el Hospital General de Massachusetts MGH ha identificado un mecanismo novedoso detrás de la resistencia al objetivo HER2 o PI3Kterapias y una estrategia de tratamiento que pueda superar esta resistencia.
"Si bien la falla de estos medicamentos contra la metástasis cerebral a menudo se ha atribuido a la barrera hematoencefálica, algunos agentes son lo suficientemente pequeños como para penetrar en el cerebro", dice Rakesh K. Jain, PhD, director de Steele Laboratories of Tumor Biologyen el Departamento de Oncología Radioterápica de MGH, coautor principal del informe publicado en Medicina traslacional de la ciencia . "Además, la vasculatura interrumpida y con fugas que se desarrolla dentro y alrededor de los tumores, lo que llamamos la barrera tumoral sanguínea, permite cierta acumulación de fármacos anti-HER2 y anti-PI3K en las metástasis cerebrales. Este trabajo muestra que elEl microambiente tumoral en sí mismo puede comprometer la eficacia de las terapias dirigidas y debe tenerse en cuenta a medida que se desarrollan nuevos enfoques de tratamiento ".
El impacto del microambiente en el crecimiento y el tratamiento del tumor ha sido un foco principal del equipo de Jain. Para este estudio colaboraron con Jeffrey A. Engelman, MD, PhD, coautor principal y un experto líder en terapias dirigidas, quien fueanteriormente con el Centro de Cáncer MGH y ahora es Jefe Global de Oncología en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica.
Los coautores David P. Kodack, PhD, Vasileios Askoxylakis, MD, PhD y Gino B. Ferraro, PhD, todos los Steele Labs, se propusieron identificar factores en el microambiente cerebral que podrían alterar el crecimiento yseñales de supervivencia dentro de las células de cáncer de mama HER2 positivas. Ellos y otros coautores en el MGH Cancer Center, la Universidad de Carolina del Norte, la Universidad de Vanderbilt y Novartis, identificaron HER3, parte de la misma vía de señalización que incluye HER2, como unposible contribuyente a la resistencia anti-HER2 / PI3K en metástasis cerebrales de cáncer de mama.
Después de confirmar en modelos de ratón que las células de los cánceres de seno HER2 positivos se volvieron resistentes al tratamiento anti-HER2 cuando se implantaron en el cerebro pero no en otros tejidos, los investigadores descubrieron que HER3 se sobreexpresa en metástasis cerebrales de cánceres de seno HER2 positivos detanto en ratones como en pacientes humanos. Aunque ni un medicamento dirigido a HER3 ni uno que interfiera con la interacción entre HER2 y HER3 fueron capaces de retrasar el crecimiento de metástasis cerebrales, el tratamiento combinado con un medicamento anti-HER2 y anti-HER3 disminuyó significativamentecrecimiento tumoral.
"HER3 se ha asociado con la resistencia al tratamiento en varios tipos de cáncer, y nuestros hallazgos indican que la sobreexpresión de HER3 en el microambiente de metástasis cerebrales reprograma las vías de señalización cerradas por la supresión de HER2", dice el coautor del primer autor, Ferraro ".Creemos que estos hallazgos tendrán un amplio impacto en la forma en que se entienden y aplican las terapias dirigidas. Si bien las terapias dirigidas a HER2 y HER3 están disponibles clínicamente, los ensayos clínicos a menudo excluyen a pacientes con metástasis cerebrales. Estos hallazgos actuales ahora deben confirmarse en pacientes para quienesse necesitan desesperadamente mejores opciones de tratamiento "
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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