Utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR, los científicos han arrojado luz sobre un síndrome raro, a veces fatal, que hace que los niños pierdan gradualmente la capacidad de fabricar células sanguíneas vitales.
La investigación, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, sugiere nuevas líneas de investigación sobre cómo tratar esta afección, disqueratosis congénita, que se caracteriza por telómeros acortados. Telómeros, las tapas protectoras en los extremos de los cromosomas, ayudan a mantener la estabilidad del ADN. Los telómeros cortos conducen a un daño progresivo del ADN que se acumula con el tiempo.
El estudio aparece el 27 de julio en la revista Informes de células madre .
"Alargar los telómeros parece una forma lógica de ayudar a estos pacientes, pero posiblemente podría venir con su propio conjunto de problemas", dijo el autor principal Luis FZ Batista, PhD, profesor asistente de medicina. "Nos preocuparía alentar el cáncerformación, por ejemplo, ya que los niveles altos de la proteína que alarga los telómeros telomerasa se encuentran comúnmente en el cáncer, pero si pudiéramos encontrar una manera de bloquear las vías de señalización que activan los telómeros cortos, que específicamente conducen a los problemas enformación de células sanguíneas: podría permitir que estos pacientes continúen produciendo células sanguíneas ".
Los niños con disqueratosis congénita experimentan insuficiencia progresiva de la médula ósea, y eventualmente pierden la capacidad de producir glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. También tienen un alto riesgo de leucemia. La gravedad de la afección varía ampliamente, pero aquellos con formas graves a menudomuere por insuficiencia de la médula ósea en la edad adulta. El daño de los telómeros cortos es más evidente en los tipos de células que se dividen rápidamente, como los de la piel, las uñas, las membranas mucosas y la sangre. Los primeros signos de la enfermedad incluyen uñas deformes, pigmentación anormal de la piely manchas blancas en la boca.
Debido a que la enfermedad es difícil de estudiar en ratones, ya que los ratones con deficiencia de telomerasa no experimentan completamente la insuficiencia de la médula ósea, los investigadores utilizaron CRISPR para editar en las células madre embrionarias humanas dos mutaciones asociadas con la enfermedad. Luego, los investigadores mostraronBatista y su coautor principal Christopher M. Sturgeon, PhD, profesor asistente de medicina, observaron que estos métodos representan un modelo humano novedoso y preciso del trastorno.
Con este modelo, los científicos mostraron además cómo el defecto de los telómeros conduce a la pérdida gradual de la formación de células sanguíneas de las células madre embrionarias humanas y, lo que es más importante, cómo el bloqueo de los efectos posteriores del defecto puede revertir esta pérdida, lo que lleva a la producción normal deSegún el estudio, el bloqueo de esta vía de señalización no alargó los telómeros ni detuvo su acortamiento, sino que permitió la fabricación de diferentes tipos de células sanguíneas.
Los investigadores también descubrieron un matiz importante en el efecto perjudicial de los telómeros cortos durante el desarrollo temprano. Utilizando un enfoque que imita el desarrollo embrionario temprano, descubrieron que el defecto no impedía la formación y función de las células sanguíneas producidas durante el primer mesde gestación que permite que un embrión alimente sus necesidades de oxígeno en rápido crecimiento. Por el contrario, el defecto detuvo la producción de progenitores de glóbulos adultos, como los glóbulos rojos que transportan oxígeno o los glóbulos blancos que combaten las infecciones.
"Esto fue tremendamente interesante desde una perspectiva de biología del desarrollo, así como desde una perspectiva de modelado de enfermedades", dijo Sturgeon. "Ahora tenemos una plataforma para profundizar en la comprensión de los mecanismos detrás de algunas formas de insuficiencia de la médula ósea".
Curiosamente, los investigadores implicaron altos niveles de una proteína llamada p53 como una de las señales que conducen a la caída en la formación de células sanguíneas similares a las de los adultos. La proteína p53 generalmente se considera protectora del ADN.
"P53 es considerado como un guardián del genoma", dijo Batista. "Las mutaciones que desactivan p53 están asociadas con diferentes tipos de cáncer. Debido a esto, no consideraríamos tratar directamente de bloquear p53 en estos pacientes. Pero estoel estudio proporciona una prueba de concepto de que esta vía está involucrada en esta respuesta. Por lo tanto, ahora estamos buscando formas de bloquear la vía más abajo sin necesariamente bloquear directamente p53 ".
Batista y Sturgeon recibieron recientemente una subvención del Departamento de Defensa para investigar estas vías. La estrategia utilizada en este estudio podría ser relevante para otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea, como la anemia de Fanconi y la anemia aplásica, que también implican la acumulación de daños en el ADN causadospor diferentes mutaciones
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Washington en St. Louis . Original escrito por Julia Evangelou Strait. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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