Hace siete años, los investigadores de Penn Medicine mostraron que las mutaciones en el gen TMEM106B aumentaron significativamente el riesgo de una persona de degeneración lobular frontotemporal FTLD, la segunda causa más común de demencia en menores de 65 años. Si bien los datos confirmaron la relevancia clínica del gen,no le dijo a los investigadores cómo causó la enfermedad, que es vital para desarrollar nuevas terapias.
Ahora, un nuevo estudio publicado en línea esta semana en el American Journal of Human Genetics de los investigadores de Penn ayuda a responder esa pregunta al descubrir los mecanismos de las mutaciones genéticas, o variantes, asociadas con el gen. Al diseccionar funcionalmente el gen TMEM106B vinculado primero al FTLD, los investigadores han demostrado cómo sus variantes afectan directamente la arquitectura y la expresiónde esto, y por lo tanto, cómo puede conducir a la enfermedad.
Este es uno de los primeros estudios funcionales de variantes genéticas que se sabe que están asociadas con enfermedades neurodegenerativas.
"Se han descubierto aproximadamente 200 variantes vinculadas a estas enfermedades: Alzheimer, Parkinson, FTLD, ALS, pero no se comprende completamente cómo influyen en ellas", dijo la autora principal Alice S. Chen-Plotkin, MD, unprofesor asociado de Neurología en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. "En general, es necesario realizar más estudios funcionales como este corriente abajo de los genes, para que podamos llegar a la raíz del problema. De lo contrario, ¿cuál es el problema?punto de encontrar variantes? Necesitamos determinar qué significan en un sentido biológico para encontrar vías dirigibles ".
FTLD se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas en las regiones frontales y temporales del cerebro. Afecta aproximadamente a 15 personas de cada 100,000 entre las edades de 45 y 64 años. Es una enfermedad mortal con muerte que ocurre típicamente dentro de los ocho años dediagnóstico. Como es el caso con todas las enfermedades neurodegenerativas, hoy en día no hay terapias que modifiquen la enfermedad para tratar el FTLD.
A través de una combinación de minería de datos de bases de datos públicas de información genética y estudios de laboratorio utilizando múltiples tipos de tejidos, como neuronas y glóbulos blancos, los investigadores confirmaron que las variantes genéticas que se sabe que aumentan el riesgo de FTLD de un paciente se correlacionan con unaumento de la expresión de TMEM106B. Y que dependía de si las células reclutaban más CTCF o menos CTCF, una proteína clave que ayuda a dictar y organizar la estructura del genoma. Una variante "causal" conocida como rs1990620 fue responsable de reclutar CTCF, encontraron los autores.
Los investigadores encontraron que esa variante atrajo más CTCF a las células, lo que se tradujo en interacciones de más largo alcance, particularmente entre los promotores y los potenciadores. El promotor es una región de ADN que comienza la transcripción de un gen en particular, mientras que unEl potenciador ayuda a cerrar el trato.
El estudio sugiere que esas interacciones de largo alcance son las que condujeron al aumento de los niveles de TMEM106B en las células, lo que luego provocó una actividad anormal de los lisosomas y toxicidad celular. Los "botes de basura" de esas células se volvieron esencialmente fuera de servicio.
"Si eres una célula, solo tienes dos formas de deshacerte de la basura: tus proteasomas y lisosomas. Si uno de esos botes de basura no funciona tan bien, especialmente si eres una neurona, puede causar problemas,"Chen-Plotkin dijo." Las neuronas no pueden simplemente morir y renovarse. Tienen procesos súper largos que necesitan para regularse. Este colapso puede ser lo que finalmente ponga a las personas en el camino hacia la neurodegeneración ".
Los investigadores de Penn continuarán profundizando aún más en el gen TMEM106B para comprender mejor la biología celular posterior, dijo Chen-Plotkin. El equipo también planea investigar más otras variantes asociadas con enfermedades neurodegenerativas. Muy pocos estudios funcionales, dijo, se han iniciado, no solo en neurología, sino también en todos los tipos de enfermedades.
"Este tipo de enfoque se puede aplicar a los otros 199 o más loci de riesgo de enfermedad neurodegenerativa", dijo. "Dado que ya se ha invertido tanto para identificarlos, queremos obtener el máximo significado biológico de ellos,porque podemos encontrar un camino que es muy significativo y realmente orientable "
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Materiales proporcionados por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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