El Grupo de Telómeros y Telomerasas del Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO de España ha demostrado que es posible bloquear el crecimiento del glioblastoma humano y murino en modelos de ratones al bloquear la proteína TRF1; un componente esencial del complejo protector de los telómerosconocido como shelterin. El estudio, publicado en célula cancerosa , describe una nueva y prometedora forma de combatir este tipo de tumor cerebral, considerado uno de los más letales y difíciles de tratar, atacando su capacidad de regenerarse y dividirse inmortalmente.
La esperanza de vida promedio de los pacientes con glioblastoma es de aproximadamente 14 meses. Este tumor cerebral que es el más común puede evadir y superar las opciones terapéuticas limitadas que existen hoy en día para tratarlo. Es particularmente conocido por su capacidad de regeneración,porque el tumor contiene un subconjunto de células con características similares a las células madre, llamadas células madre de glioblastoma GSC, una de estas células es capaz de reproducir todo el tumor.
Estas células GSC son la piedra angular del glioblastoma y una de sus características de identificación. Una de sus características es que tienen niveles muy altos de la proteína telomérica TRF1, que además de ser esencial para proteger los telómeros, es necesaria para mantener la capacidadde estas células para regenerar el tumor.
"Sabemos que TRF1 se expresa particularmente en células madre, por lo que pensamos que sería interesante ver qué sucedería en tumores que tuvieran una fuerte naturaleza de células madre tumorales si bloqueáramos TRF1", explica Maria A. Blasco, directora deTelomeres and Telomerase Group y autor principal del artículo. El glioblastoma es claramente un tipo de tumor que podría beneficiarse del bloqueo de TRF1 debido a la capacidad de sus células madre de glioma para regenerar los tumores después de los tratamientos actuales.
BLOQUEAR TRF1 REDUCE EL CRECIMIENTO DEL TUMOR
"Lo primero que vimos fue que TRF1 está sobreexpresado en los glioblastomas humanos y de ratón, lo que indica que al bloquearlo podríamos perjudicar su crecimiento", dice Leire Bejarano, miembro del grupo de Blasco y primer autor del artículo..
En consecuencia, Blasco, Bejarano y sus colegas comenzaron a trabajar con modelos de ratón. Quitaron TRF1 durante el inicio del tumor, y lo bloquearon una vez que los glioblastomas ya se habían formado ". Ambas estrategias - dijo Bejarano - condujeron a un significativoaumento en la tasa de supervivencia de los ratones con glioblastomas ". En el primer caso, el aumento en la supervivencia fue del 80% y en el caso de tumores ya existentes, el aumento en la supervivencia fue del 30%.
Al estudiar los mecanismos por los cuales la inhibición de TRF1 limitaba el crecimiento tumoral, descubrieron que la inhibición de TRF1 causaba una reducción en la proliferación y en las propiedades madre de las células madre de glioma. Esto a su vez fue provocado por un aumento en el daño del ADN en los telómeros, queresultado de la destrucción de los telómeros de glioblastoma. Al final, impidieron que las células tumorales continuaran multiplicándose.
Después del éxito en los modelos de ratón, comenzaron a trabajar con células tumorales humanas. Esto requirió injertar células madre de glioblastoma derivadas de pacientes humanos en ratones y tratarlas con una serie de compuestos desarrollados en el CNIO que inhiben TRF1 y qué mecanismo de acciónha sido descrito recientemente por el mismo grupo CNIO. En comparación con los animales tratados con inhibidores de TRF1 con los tratados con placebo, los tratados con el inhibidor de TRF1 mostraron una reducción en el crecimiento y el tamaño de los tumores, acompañado de una disminución del 80%en los niveles tumorales de TRF1 y un aumento en la tasa de supervivencia.
UNA NUEVA VENTANA TERAPÉUTICA
Además de las propiedades antitumorales observadas, el bloqueo de TRF1 parece ser seguro porque no afectó las funciones olfativas y neuromusculares, ni la memoria de los ratones. Esto fortalece la idea de que ahora tenemos una nueva ventana terapéutica para inhibirTRF1 en este tipo de tumor cerebral.
"Tiene un efecto terapéutico importante sobre el glioblastoma", dice Blasco. "Vemos que inhibir TRF1 es una estrategia eficaz para tratar el glioblastoma por sí solo y en combinación con las terapias actuales de radiación y temozolomida", explicaron los autores, que también colaboraroncon el Grupo de Tumores Cerebrales de la Fundación Seve-Ballesteros en el CNIO, dirigido por Massimo Squatrito, el Programa de Terapia Experimental de Descubrimiento de Drogas del CNIO, dirigido por Joaquín Pastor, y la Unidad de Microscopía Confocal del CNIO, dirigida por Diego Megías.
El siguiente paso, en el que ya están trabajando, es verificar la efectividad de los inhibidores de TRF1 desarrollados en el CNIO en combinación con otros medicamentos que ya se están utilizando en la clínica.
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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