En la investigación de la terapéutica del cáncer, los microARN pequeñas cadenas de nucleótidos que se producen dentro de las células han sido fuente de excitación y decepción. Si bien los estudios preclínicos han encontrado que los microARN desempeñan un papel importante en el cáncer y otras enfermedades, dosHasta la fecha, los ensayos clínicos sobre cáncer con microARN mostraron poca respuesta y una toxicidad significativa. Un equipo de investigadores del Hospital Brigham and Women's y la Facultad de Medicina de Harvard ha comenzado a analizar estas moléculas de una manera completamente nueva. En lugar de modular solo una, agruparon múltiples microARNque ocurre naturalmente en el cerebro al codificarlos en un pequeño gen artificial y en la maquinaria molecular de las células cancerosas cooptadas para producir en exceso estos grupos de moléculas para debilitar las células. Su enfoque ha mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos, aumentando la supervivencia en unmodelo murino de glioblastoma por cinco veces cuando se combina con quimioterapia. Los resultados del equipo se publican en Comunicaciones de la naturaleza .
"Me gusta pensar en hacer autostop. Las células cancerosas tienen un sistema incorporado para producir y reconocer microARN y estamos logrando que" recojan "nuestra secuencia, que codifica múltiples microARN, y comiencen a producir máscopias de ellos. La maquinaria celular está funcionando, y nuestra secuencia está en camino ", dijo el autor correspondiente Pierpaolo Peruzzi, MD, PhD, neurocirujano clínico asistente en el Departamento de Neurocirugía, así como investigador principal en Harvey Cushing.Laboratorios de Neuro-Oncología en el Brigham.
Peruzzi y sus colegas, incluido el autor principal Vivek Bhaskaran, PhD, becario postdoctoral en el Departamento de Neurocirugía, se propusieron encontrar grupos de microARN responsables de regular las vías complejas. Mediante el análisis bioinformático, el equipo se centró en un grupo de tres microARN:- miR-124, miR-128 y miR-137 - que trabajan en equipo en el desarrollo adecuado de las neuronas, pero se pierden durante la formación del cáncer cerebral. El equipo descubrió que varios de estos objetivos de microARN incluían proteínas involucradas en la recurrencia del glioblastoma yresistencia a las terapias convencionales.
El equipo de investigación probó sus hallazgos utilizando múltiples líneas celulares de cáncer, incluyendo líneas celulares de glioblastoma y no glioblastoma. Además, los investigadores probaron la efectividad de modular los tres microARN a la vez en un modelo de ratón de tumores intracraneales. El equipo informóun beneficio de supervivencia significativo. Sin tratamiento, el modelo de ratón sobrevivió 12 días después de la implantación del tumor, y la quimioterapia extendió esto a una mediana de 18 días. Pero cuando se combinaron la quimioterapia y el tratamiento con múltiples microRNA, la supervivencia se extendió a una mediana de 48.5dias.
"Estos resultados son muy alentadores y pueden proporcionar una opción de tratamiento realista", dijo Bhaskaran.
Peruzzi señala que la estrategia multi-microRNA debilita las células tumorales pero no las mata directamente. "Si bien parece un poco contradictorio, esto es realmente una ventaja, ya que al permanecer vivas, aunque gravemente dañadas, las células cancerosas continúan produciendo microRNA quefinalmente inundan todo el tumor ". De hecho, los autores demostraron que estos microARN artificiales se diseminan a través del tumor a través de pequeñas vesículas y lo hacen más vulnerable a la quimioterapia".
"Estamos persuadiendo al tumor para que produzca su propio veneno, y luego lo golpeamos para siempre con quimioterapia o radiación", dijo Peruzzi. "Y somos optimistas de que en un tiempo relativamente corto podemos avanzar en este enfoque hacia elclínica. Una versión más refinada y aún más potente de este concepto ya está en proceso ".
Actualmente hay ensayos clínicos en curso en Brigham que aprovechan los vectores virales y los enfoques de terapia génica para tratar el glioblastoma tanto primario como recurrente. Peruzzi y sus colegas están trabajando para refinar aún más su enfoque de microARN con el objetivo de utilizar vectores virales para administrar estos microARNa tumores en pacientes con cáncer cerebral.
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Materiales proporcionados por Hospital Brigham y de mujeres . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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