Un diagnóstico de glioblastoma de cáncer cerebral tiene un pronóstico sombrío, y la mayoría de los pacientes mueren dentro de los cinco años. Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH descubrió que agregar el fármaco de quimioterapia hidroxiurea al protocolo de quimioterapia actual para el glioblastoma significativamenteaumento de la supervivencia en modelos animales. El informe del equipo ha sido publicado en la revista Neuro-oncología .
"A través de la detección de drogas con el objetivo de reutilizar las drogas viejas, demostramos que la droga hidroxiurea aprobada por la FDA se sinergia con la temozolomida en las células de glioblastoma de tumores recién diagnosticados y recurrentes, incluidos los que eran resistentes al tratamiento", dice Bakhos Tannous, PhD, delDivisión de Neuro-Oncología en el Departamento de Neurología de MGH, autor principal del informe: "La combinación condujo a un aumento significativo en la supervivencia en diferentes modelos de ratones, en algunos de los cuales entre el 40 y el 60 por ciento de los animales quedaron libres de tumores"
La adición de temozolomida TMZ al tratamiento quirúrgico y de radiación ha sido la mejora más importante en el tratamiento del glioblastoma en los últimos 20 años, elevando la supervivencia a dos años del 11 al 27 por ciento. Pero el 90 por ciento de los pacientes que reciben esa combinación aún muerendentro de cinco años, representando lo que los autores llaman "una falla colosal". El factor principal que condujo a esa falla ha sido el desarrollo de resistencia a TMZ, que actúa inhibiendo la síntesis de proteínas dentro de las células cancerosas.
Gran parte de esa resistencia depende de la acción de una enzima llamada MGMT, que repara la alteración del ADN inducida por TMZ. Se sabe que si el promotor MGMT está metilado o no, una modificación del ADN que suprime la expresión de un gen,- puede predecir si un tumor de glioblastoma responderá a TMZ. Un cambio en el estado de metilación que activa MGMT puede estar detrás de la resistencia inicial de los tumores a TMZ, pero también se están investigando otros mecanismos de resistencia.
En su búsqueda de formas de superar la resistencia a TMZ, el equipo dirigido por MGH siguió una estrategia de detección de medicamentos ya aprobados para el tratamiento de varios tipos de cáncer para ver si podían mejorar los resultados del glioblastoma. Tannous explica que el desarrollo de nuevoslos medicamentos son un proceso largo, difícil y costoso que a menudo falla debido a efectos secundarios inesperados en los pacientes. Pero ya se sabe mucho sobre la farmacología, los mecanismos de acción y las posibles toxicidades de los medicamentos existentes ". La ventaja de 'enseñar a los medicamentos viejos nuevos trucos'es que, en comparación con el descubrimiento de fármacos típico, el uso clínico podría tener una transición mucho más rápida a la clínica ", dice.
El equipo examinó una biblioteca de 21 medicamentos contra el cáncer, tanto agentes dirigidos más nuevos como medicamentos de quimioterapia tradicionales de uso común, contra 18 líneas celulares de glioblastoma cultivadas, incluidas células madre de tumores recién diagnosticados y recurrentes que eran sensibles yresistente al tratamiento con TMZ. Si bien varios agentes mejoraron la respuesta de algunos cultivos resistentes a TMZ, solo la hidroxiurea sensibilizó prácticamente todas las líneas celulares, incluidas varias que anteriormente eran resistentes, al tratamiento con TMZ.
Con estos resultados prometedores, el equipo investigó esa combinación en varios modelos de ratones de glioblastoma, incluidos los tumores con diferente estado de MGMT. Si bien cualquiera de los fármacos solo tuvo un efecto moderado sobre el crecimiento y la supervivencia del tumor, la combinación de hidroxiurea y TMZ mejoró significativamente ambosEn general, alrededor de la mitad de los animales que recibieron el tratamiento combinado permanecieron libres de tumor al final del período de estudio, y en aquellos con un subtipo específico de tumor, el 60 por ciento se curó esencialmente.
"El hecho de que la combinación de hidroxiurea y TMZ fue efectiva en todos los modelos celulares y animales y no selectiva para un tipo específico de tumor es muy emocionante, ya que sugiere que la combinación sería efectiva en todos los pacientes con glioblastoma, nosolo aquellos con MGMT inactivo ", dice Tannous, quien es profesor asociado de Neurología en la Facultad de Medicina de Harvard." La hidroxiurea se ha utilizado durante décadas para tratar afecciones como la enfermedad de células falciformes y algunos tipos de cáncer, por lo que llevar este enfoque a la clínicadebe ser sencillo. Actualmente nos estamos preparando para probar esta combinación en un ensayo clínico de fase 1, que esperamos comenzar muy pronto.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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