Los pacientes con una forma hereditaria de cáncer de colon albergan dos especies bacterianas que colaboran para fomentar el desarrollo de la enfermedad, y la misma especie se ha encontrado en personas que desarrollan una forma esporádica de cáncer de colon, un estudio dirigido por un Johns Hopkins Bloomberg ~El equipo de investigación del Instituto Kimmel para la Inmunoterapia del Cáncer descubre que un segundo estudio en ratones publicado simultáneamente por los mismos investigadores muestra un posible mecanismo detrás de cómo una de estas especies estimula un tipo específico de respuesta inmune, promoviendo, en lugar de inhibir, la formación de malignosEn conjunto, estos hallazgos podrían conducir a nuevas formas de detectar de manera más efectiva y, en última instancia, prevenir el cáncer de colon, una enfermedad que mata a más de 50,000 personas cada año en los EE. UU. y está en aumento entre los adultos más jóvenes de 20 a 50 años.
Los hallazgos complementarios se publicaron en línea el 1 de febrero en célula huésped y microbio y en la edición del 2 de febrero de ciencia .
El ciencia los resultados describen un proceso en el que estas bacterias invaden la capa protectora de moco del colon y se coluden para crear un microambiente, completo con nutrientes y todo lo que las bacterias necesitan para sobrevivir, que induce inflamación crónica y posterior daño al ADN que apoya la formación de tumoresEstos hallazgos sugieren un cambio en el estándar de atención para las personas que portan ambos tipos de bacterias. "Debería considerarse una detección de cáncer de colon más frecuente que la recomendada actualmente una vez cada 10 años", dice Drew Pardoll, MD, Ph.D.director del Instituto Bloomberg ~ Kimmel para la inmunoterapia del cáncer. En última instancia, una vez mejor entendido, la administración de medicamentos o vacunas para prevenir la colonización de la bacteria en el colon, y potencialmente incluso los probióticos para perseguir a los insectos del colon, son medidas preventivas que podrían explorarsepara interrumpir el proceso de promoción del cáncer.
Estos nuevos hallazgos de Cynthia Sears, MD, profesora de medicina e investigadora del Instituto Bloomberg ~ Kimmel del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins, se basan en su investigación anterior que muestra que cepas particulares de bacterias pueden invadir el moco del colon al menos enLa mitad de los pacientes que tienen cáncer de colon pero que no tienen predisposición hereditaria a la enfermedad.A diferencia de la mayoría de las bacterias, que no pasan la capa protectora de moco del colon, estas comunidades de bacterias que invaden el moco forman una biopelícula adhesiva justo al lado del colon.células epiteliales que recubren el colon, donde generalmente se origina el cáncer de colon. Sears y sus colegas proponen que estas comunidades bacterianas pueden eventualmente ayudar a que las células epiteliales se vuelvan cancerosas.
Alrededor del 5 por ciento de los cánceres de colon son causados por un síndrome hereditario llamado poliposis adenomatosa familiar PAF, en el que una mutación hereditaria lanza una serie de cambios genéticos que se desarrollan con el tiempo y eventualmente provocan que las células epiteliales se vuelvan malignas. Sin embargo, Searsdice que no estaba claro si ETBF u otras bacterias jugaron un papel en la progresión al cáncer de colon en pacientes con PAF.
Para investigar la relación entre las biopelículas causadas por bacterias y la formación de cáncer, ella y sus colegas examinaron el tejido del colon extraído de seis pacientes con PAF. Las pruebas mostraron secciones irregulares de biopelículas distribuidas a lo largo del colon en aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes. Los investigadoresutilizó sondas genéticas para identificar las especies bacterianas particulares y descubrió que las biopelículas consistían principalmente en dos tipos, Bacteroides fragilis y Escherichia coli, un hallazgo sorprendente ya que el colon contiene al menos 500 tipos diferentes de bacterias. Pruebas en 25 muestras adicionales de colon de pacientes con PAFmostró que la cepa de B. fragilis era un subtipo, llamado ETBF, que produce una toxina que desencadena ciertas vías oncogénicas o promotoras de cáncer en las células epiteliales del colon y causa inflamación del colon. La cepa de E. coli produjo una sustancia llamada colibactina sintetizadapor un conjunto de genes en el genoma bacteriano llamado isla PKS , que causa mutaciones en el ADN. "Es la combinación de estos efectos, que requiere la coexistencia de estas dos bacterias, lo que crea la 'tormenta perfecta' para impulsar el desarrollo del cáncer de colon", dice Sears. Ambos tipos de bacteria comúnmente colonizan a los jóvenesniños en todo el mundo, lo que podría contribuir al aumento de las tasas de cáncer de colon entre las personas más jóvenes.
"La PAF es una enfermedad devastadora que finalmente resulta en la extirpación quirúrgica del colon, y nuestros hallazgos podrían señalarnos formas nuevas y menos invasivas para prevenir el desarrollo del cáncer de colon", dice Sears. Ella dice que estos mismos enfoques podrían aplicarse alos tipos esporádicos más comunes de cáncer de colon, que ocurren sin una predisposición familiar. Actualmente, la colonoscopia para controlar la formación de tumores precancerosos, llamados pólipos, es el estándar de atención. Si la investigación adicional muestra que las biopelículas se desarrollan antes de que aparezcan pólipos, dice Sears dice, agregar la evaluación de biopelículas o la identificación de heces de bacterias particulares para el cuidado también podría brindar una oportunidad para una intervención no quirúrgica más temprana que podría eliminar las bacterias del colon.
Utilizando un modelo de ratón de cáncer de colon, los investigadores encontraron que los animales cuyos colonias fueron colonizadas con solo una de estas especies desarrollaron pocos o ningún tumor. Sin embargo, cuando sus colonias fueron colonizadas con ambas especies simultáneamente, desarrollaron muchos tumores, sugiriendo unsinergia entre los dos tipos de bacterias.
Un estudio anterior de 2009, publicado por el laboratorio Sears en medicina natural sugirió que un tipo único de respuesta inmune, que produce una proteína inflamatoria llamada IL-17, fue clave para la formación de tumores inducidos por ETBF. Pardoll y Sears dicen que es importante tener en cuenta que este tipo de respuesta inmune es distinta de,y, de hecho, antagonista de los tipos de respuestas inmunitarias antitumorales inducidas por fármacos de inmunoterapia terapéutica
Para demostrar la importancia de IL-17 en los efectos promotores del cáncer de la combinación bacteriana, utilizaron un modelo de ratón en el que el gen IL-17 se eliminó genéticamente para que no pudiera producir IL-17, y colonizaron elratones con ETBF y PKS + E . coli. A diferencia de los animales que fácilmente produjeron IL-17, los ratones genéticamente alterados no formaron tumores de colon, lo que confirma la importancia de esta proteína en el cáncer de colon provocado por bacterias. Sin embargo, además de IL-17, los estudios mostraron queETBF digirió la capa de moco, permitiendo el PKS + E. coli se adhiere en mayor número a la mucosa del colon, donde juntas las bacterias indujeron un mayor daño en el ADN, un paso que precede a las mutaciones genéticas que subyacen a la formación de tumores de colon.
Los hallazgos complementarios en célula huésped y microbio demuestre cómo la toxina de ETBF provoca el desarrollo del cáncer de colon. Usando un modelo diferente de cáncer de colon en ratones, los investigadores colonizaron los colonias de los animales con ETBF y luego realizaron una serie de pruebas para monitorear los cambios celulares y moleculares resultantes.
Sus resultados revelaron que la toxina del ETBF provoca una cascada de eventos que promueven la inflamación del colon que se retroalimenta para actuar sobre las células epiteliales del colon. Primero, la toxina activa las células inmunes del colon para producir IL-17. Esta molécula inflamatoria actúa directamente sobre elcélulas epiteliales del colon para desencadenar la activación de un complejo de proteínas implicado en la promoción de una inflamación adicional, conocida como NFkappaB. NFkappaB a su vez induce a las células epiteliales del colon a producir varias moléculas de señalización que reclutan más células inmunes, llamadas células mieloides, al colon.están involucrados en la respuesta inflamatoria y se sabe que apoyan el crecimiento tumoral. Este proceso culmina en la formación de tumores en el colon. Experimentos adicionales mostraron que una proteína conocida como STAT3, que previamente se demostró que desempeña un papel en la regulación del cáncer y los genes inflamatorios, estambién necesario para la formación de tumores.
Juntos, dice Sears, los dos nuevos estudios sugieren una variedad de estrategias que los investigadores podrían probar para prevenir o incluso combatir el cáncer de colon. Por ejemplo, es posible prevenir esta enfermedad evitando que el colon se colonice por estos dos problemasbacterias, o al idear drogas o vacunas que se dirigen a sus toxinas. Los investigadores eventualmente podrían detener la cascada maligna apuntando a uno o varios de los diferentes actores moleculares que aumentan la inflamación en el colon. Los investigadores también están trabajando para comprender mejor por quéEl sistema inmunitario permite la inflamación continua.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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