Las terapias génicas prometen revolucionar el tratamiento de muchas enfermedades, incluidas las enfermedades neurológicas como la ELA. Pero los virus pequeños que entregan genes terapéuticos pueden tener efectos secundarios adversos en dosis altas. Los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC ahora han encontrado una estructura en estos virus.eso los hace mejores para cruzar del torrente sanguíneo al cerebro, un factor clave para administrar terapias genéticas en dosis más bajas para tratar los trastornos cerebrales y espinales.
"Esta" huella "estructural que encontramos parece ayudar a que estos virus ingresen eficientemente al cerebro, lo que informa el diseño de terapias genéticas dirigidas al cerebro potencialmente más seguras", dijo el autor principal del estudio, Aravind Asokan, PhD, profesor asociado de genética.
El estudio, publicado en terapia molecular , examinaron los virus adenoasociados AAV, los vectores de virus más comúnmente utilizados para administrar terapias genéticas. Las formas naturales de estos virus pequeños normalmente infectan a las personas sin causar enfermedades. Para las terapias genéticas, los científicos extirpan la mayor parte del genoma AAV, reemplazancon carga genética terapéutica e inyecte billones de copias en el paciente.
En principio, los científicos pueden modificar los AAV para infectar algunos tipos de células más que otros para entregar sus cargas terapéuticas donde más se necesitan. Sin embargo, la mayoría de los AAV no pueden pasar fácilmente del torrente sanguíneo al cerebro. Como la mayoría de los otros virus, tienden aser bloqueado por las células que recubren los capilares cerebrales para formar la llamada barrera hematoencefálica.
"Para lograr efectos terapéuticos en el cerebro, los AAV a veces deben administrarse en dosis altas, lo que aumenta la posibilidad de toxicidad dependiente de la dosis", dijo el primer autor Blake Albright, un asistente de investigación graduado en la UNC.
Para el estudio, Albright, Asokan y sus colegas trataron de aislar las características que permiten que los AAV crucen la barrera hematoencefálica más fácilmente. Comenzaron con dos AAV conocidos, uno que no cruza eficientemente la barrera hematoencefálica, yuno que sí. Crearon una pequeña biblioteca de nuevas variantes de estos AAV intercambiando tramos cortos de ADN de uno a otro. Luego probaron su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica en ratones.
De esta manera, aislaron un conjunto de ocho aminoácidos muy espaciados en el recubrimiento viral que confiere la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica de manera eficiente ". El injerto de esa huella estructural en otra cepa de AAV le permite cruzar mucho en el cerebromás fácilmente ", dijo Albright.
El hallazgo sugiere que otros AAV utilizados para una terapia génica dirigida al cerebro o la médula espinal podrían mejorarse al tener el mismo grupo de aminoácidos o uno similar. Atravesaría la barrera hematoencefálica de manera más eficiente y, por lo tanto, en principiorequieren una dosis menor para lograr efectos terapéuticos en el cerebro.
Una dosis menor de AAV en sí misma significaría una menor posibilidad de efectos secundarios adversos. Pero los científicos de UNC encontraron otro beneficio potencial de seguridad. En comparación con sus cepas parentales, las variantes de AAV que contienen el conjunto clave de aminoácidos tenían menos probabilidades de entrar en otros, células no cerebrales, incluidas las células hepáticas. La toxicidad hepática transitoria es una preocupación importante en la terapia génica, cuando se requieren dosis altas.
"También descubrimos que nuestras variantes de AAV que contienen esta huella de aminoácidos clave se introducen preferentemente en las neuronas en lugar de otros tipos de células cerebrales", dijo Asokan. "Esto podría ser particularmente útil para algunas terapias genéticas dirigidas al cerebro".
Las terapias genéticas contra enfermedades neurológicas se están investigando en ensayos clínicos y preclínicos, e incluyen terapias para la ELA, la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinal, la ataxia de Friedrich y otros trastornos.
Los investigadores de UNC ahora están tratando de determinar los detalles moleculares precisos de cómo el conjunto de aminoácidos AAV permite que los virus crucen la barrera hematoencefálica. También están estudiando cómo las estructuras que permiten el cruce de la barrera hematoencefálica pueden diferir de unoespecies animales a otra.
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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