El uso de una variación de la edición de genes CRISPR puede ser una estrategia potencial para imitar los efectos protectores de una mutación genética vinculada a niveles más bajos de colesterol y riesgos de enfermedades cardíacas, según una nueva investigación en ratones de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania publicadaesta semana en circulación .
Las personas con mutaciones naturales que causan una pérdida de función en el gen de ANGPTL3 tienen triglicéridos sanguíneos reducidos, colesterol LDL y riesgo de enfermedad coronaria, sin consecuencias perjudiciales aparentes para su salud. Esto hace que la proteína ANGPTL3 sea un objetivo atractivopara nuevos medicamentos para enfermedades del corazón. Estudios anteriores en Penn encontraron que se encuentran copias únicas de mutaciones inactivadoras en ANGPTL3 en aproximadamente una de cada 250 personas de herencia europea; sin embargo, las personas con mutaciones en ambas copias del gen son más raras.
Un equipo dirigido por Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, profesor asociado de Medicina Cardiovascular, evaluó en un modelo de ratón si la edición base es una variación de la edición del genoma CRISPR que no requiere interrupciones en la doble cadena de ADN- podría usarse en humanos algún día para introducir mutaciones en ANGPTL3 para reducir los niveles de lípidos en sangre.
"Este estudio de prueba de principio mostró que la edición base de ANGPTL3 es una forma potencial de tratar permanentemente a pacientes con niveles dañinos de lípidos en la sangre", dijo Musunuru. "Sería especialmente útil en pacientes con una condición rara llamada homocigoto familiarhipercolesterolemia, que causa niveles de colesterol altísimos y un riesgo dramáticamente mayor de ataque cardíaco. Son muy difíciles de tratar con los medicamentos actuales, y una 'vacunación' CRISPR única podría estar lista para usar en estos pacientes dentro de cinco años ".
El estudio adoptó un enfoque de tres partes. Primero, el equipo inyectó a ratones normales el tratamiento de edición de base para el gen Angptl3. Después de una semana, la secuenciación del sitio objetivo Angptl3 en muestras de hígado de los ratones reveló una mediana del 35 por cientotasa de edición en el gen objetivo y sin mutaciones fuera del objetivo. Además, los niveles medios de lípidos en sangre fueron significativamente más bajos en los ratones tratados hasta en un 30 por ciento en comparación con los ratones no tratados.
Segundo, los investigadores compararon ratones con el gen Angptl3 modificado con los inyectados con un tratamiento de edición de base para otro gen hepático, Pcsk9, para el colesterol y triglicéridos en plasma. Después de una semana, la focalización de Angptl3 causó una reducción similar en el colesterol pero muchomayor disminución de los triglicéridos en comparación con el objetivo de Pcsk9. La proteína PCSK9 es el objetivo de los medicamentos disponibles actualmente, incluido evinacumab, que se ha demostrado que reduce el colesterol pero no los triglicéridos, así como el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.
Tercero, observaron cómo se realizó la edición básica del gen Angptl3 en un modelo de ratón de hipercolesterolemia familiar homocigótica en la que la eliminación de Pcsk9 tuvo poco efecto. Después de dos semanas, los ratones tratados mostraron triglicéridos sustancialmente reducidos 56 por ciento ycolesterol 51 por ciento en comparación con ratones no tratados.
El laboratorio de Musunuru ahora se está preparando para probar tratamientos basados en CRISPR contra el gen ANGPTL3 humano en células hepáticas humanas trasplantadas en ratones. Esto proporcionará información importante sobre la eficacia y seguridad que se necesitará antes de que los ensayos en humanos puedan avanzar.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud T32-HL007843, T32-GM007170, R01-HL118744, R01-HL126875.
Los otros coautores de Penn son Alexandra Chadwick, Niklaus Evitt y Wenjian Lu.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :