La resistencia a los medicamentos es un obstáculo importante para el tratamiento efectivo de pacientes con cáncer y leucemia. Los fármacos modificadores epigenéticos han demostrado su eficacia para algunos pacientes con neoplasias hematológicas, como el síndrome mielodisplásico SMD y la leucemia mieloide aguda LMA. Desafortunadamente, la mayoríalos pacientes tratados con fármacos modificadores epigenéticos desarrollan resistencia, lo que resulta en un fracaso terapéutico y, finalmente, la muerte del paciente. Los mecanismos subyacentes a la selectividad y resistencia de los fármacos modificadores epigenéticos siguen siendo en gran medida elusivos.
Un equipo de investigación con sede en la Universidad de Chicago ha comenzado a desentrañar el papel de la epigenética del ARN y la estructura de la cromatina en la regulación de la 5-azacitidina 5-AZA, un conocido agente de hipometilación del ADN en MDS y AML. El hallazgo puedeconducir a estrategias novedosas, así como a la orientación de biomarcadores clínicos que podrían ayudar a predecir y reducir el riesgo de resistencia a los medicamentos, un obstáculo importante en el tratamiento de la leucemia.
"Este es el primer estudio que demuestra que la metilación de citosina de ARN y las metiltransferasas median las estructuras de cromatina sensibles a fármacos asociadas al linaje celular en MDS y AML", dijo el autor principal del estudio, Jason Cheng, MD, PhD, profesor asistente de patología enla universidad de Chicago.
"Esta es un área nueva", agregó. "Aunque en el pasado se han identificado una gran cantidad de modificaciones de ARN, la función y el potencial clínico de esas modificaciones de ARN y sus efectos sobre la regulación génica y la organización de la cromatina permanecen en gran parte sin explorar."
El ARN y el ADN están compuestos por cuatro nucleobases: adenina A, citosina C, guanina G, uracilo U en ARN y timina T en ADN. El ADN se asocia con otras proteínas, como las histonas,y ARN para formar un gran complejo macromolecular llamado cromatina.
En las células humanas, la cromatina se organiza en estructuras distintas con dominios funcionales que regulan la expresión génica y el desarrollo de células madre. Las modificaciones químicas de las histonas, el ADN y el ARN pueden cambiar las estructuras de la cromatina.
La metilación, una de esas modificaciones químicas, agrega un solo carbono y tres átomos de hidrógeno llamado grupo metilo a otras moléculas, como el ADN, el ARN y las proteínas. En las células de mamíferos, la metilación del ADN se produce en los residuos de citosina de fosfato-guanina de citosinaCpG, lo que conduce a la represión de la expresión génica. Sin embargo, se sabe poco sobre la función y la importancia clínica de la metilación de la citosina de ARN ARN: m5C y sus enzimas modificadoras, como las metiltransferasas de citosina de ARN RCMT, que agreganel grupo metilo a las citosinas de ARN.
El equipo de investigación estaba particularmente interesado en el papel del ARN: m5C y RCMT en la regulación de las estructuras de cromatina asociadas al linaje celular y la respuesta / resistencia a fármacos en MDS y AML. Encontraron un aumento significativo en el ARN: m5C y RCMT en 5-Células de leucemia resistentes a AZA en comparación con las células de leucemia sensibles a 5-AZA.
Muestran que las células leucémicas sensibles a 5-AZA y resistentes a 5-AZA tienen estructuras de cromatina claramente diferentes que están asociadas con el ARN: m5C y RCMT en el ARN naciente, como se ilustra esquemáticamente.
Específicamente, en las células de leucemia sensibles a 5-AZA, los RCMT, a saber, NSUN3 y DNMT2, se unen a hnRNPK, una proteína conservadora de unión a ARN, para reclutar ARN polimerasa II activa ARN-pol-II para formar una cromatina activaestructura en ARN naciente.
En contraste, un RCMT diferente, llamado NSUN1, interactúa con BRD4, un modificador de histona, para reclutar ARN-pol-II para formar una estructura de cromatina activa diferente en las células nacientes de leucemia resistentes a 5-AZA. Esta mediada por NSUN1 / BRD4La estructura de la cromatina hace que estas células leucémicas sean insensibles al 5-AZA, pero hipersensibles al inhibidor de BRD4, JQ1, y a la regulación negativa de NSUN1 por siRNAs.
Al aplicar nuevas tecnologías, incluido el análisis de espectrometría de masas y la microscopía confocal de amplificación de círculo de ligadura de proximidad, a un tamaño pequeño de muestras clínicas de MDS / AML n = 18, los investigadores demostraron un aumento significativo en el ARN: m5C y RCMTy la estructura de cromatina asociada a NSUN1 / BRD4 en muestras clínicas MDS / AML resistentes a 5-AZA frente a 5-AZA.
"Con el advenimiento de las modernas tecnologías moleculares y de imagen, la genómica funcional se convertirá en una plataforma central para dilucidar la función de los genes, las vías de señalización y las redes genéticas, para determinar los roles patogénicos de las mutaciones genéticas y proporcionar herramientas poderosas para un mejor pronóstico y mástratamiento efectivo para pacientes con cáncer / leucemia ", dijo Cheng.
"Estamos avanzando hacia la genómica funcional a través de la exploración del potencial del uso de la epigenética del ARN y las estructuras de cromatina como herramientas de diagnóstico y posibles objetivos terapéuticos en pacientes con SMD / LMA", agregó.
Se necesitan estudios adicionales para identificar las alteraciones genéticas subyacentes a las estructuras de cromatina sensibles al fármaco mediadas por la epigenética del ARN en MDS y AML. Se necesita un gran estudio clínico para determinar el potencial completo y la limitación de dicha epigenética del ARN y la estructura de la cromatina impulsada por la estructuraestrategias en el futuro.
Este estudio fue apoyado por la Cancer Research Foundation, la American Cancer Society, una subvención de apoyo al Centro Integral de Cáncer de Medicina de la Universidad de Chicago, Swim Across America y la Universidad de Chicago. Otros autores fueron Li Chen, Yuan Li, Adam Cloe, Ming Yue, Jiangbo Wei, John Anastasi, Richard Larson, Chuan He, Michelle Le Beau y James Vardiman de la Universidad de Chicago; Kenneth Watanabe de la Universidad Emory; Jamile Shammo del Centro Médico de la Universidad Rush y Qingxi Shen de la Universidad de Nevada.
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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