Un estudio sistemático de siete antioxidantes comúnmente tomados o sugeridos para beneficiar a niños y adultos afectados con enfermedad mitocondrial proporciona pistas intrigantes de que al menos dos compuestos deben evaluarse más en ensayos clínicos. Las enfermedades mitocondriales a menudo son trastornos de deficiencia de energía multisistémicos graves y progresivos quepuede ser el resultado de mutaciones en aproximadamente 300 genes diferentes. A pesar de su creciente reconocimiento, estos trastornos genéticos complejos actualmente no tienen tratamientos efectivos comprobados.
"Estamos buscando un enfoque de medicina de precisión que investigue a los candidatos terapéuticos en modelos preclínicos, simples animales de laboratorio y células humanas, para descubrir las mejores oportunidades potenciales para llevar a los pacientes en ensayos clínicos", dijo el líder del estudio Marni J. Falk,MD, director ejecutivo del Programa Fronterizo de Medicina Mitocondrial del Children's Hospital of Philadelphia CHOP.
La enfermedad mitocondrial es el resultado del mal funcionamiento de las mitocondrias, las "baterías" generadoras de energía que alimentan nuestras células. La enfermedad es muy variable y puede afectar potencialmente a cualquier órgano y sistema corporal. Dada la falta de tratamientos validados, muchos pacientes toman vitaminas y suplementos en"empírica", basándose en el supuesto de que esto de alguna manera beneficia su metabolismo celular alterado. Desafortunadamente, la mayoría de estos compuestos actualmente no están regulados, no están estandarizados y no han sido probados, y no se han comparado entre sí para determinar cuál puede ser el más seguro,potente y efectivo en cualquier tipo de enfermedad mitocondrial.
En el nuevo estudio, publicado en línea el 23 de febrero en Genética molecular y metabolismo , Falk y sus colegas evaluaron siete compuestos antioxidantes en dos modelos animales microscópicos de enfermedad mitocondrial: pez cebra D. regio y la especie de gusano C. elegans . El equipo del estudio también usó un tercer modelo: cultivos de fibroblastos células de la piel obtenidos de pacientes humanos. Las células de los pacientes y los animales experimentales tenían disfunciones genéticas de la cadena respiratoria mitocondrial RC: un sitio crucial dentromitocondrias en las cuales las células procesan nutrientes y oxígeno para generar energía química.
Un factor importante común en la enfermedad RC es el estrés oxidativo, cuando el cuerpo genera radicales libres excesivos que contienen oxígeno que dañan las células, las proteínas y los genes, lo que contribuye a la gravedad de la enfermedad. En general, se cree que los antioxidantes que se encuentran en muchos alimentos, vitaminas y suplementospara ayudar a "contrarrestar" el estrés oxidativo. Sin embargo, algunos antioxidantes pueden tener efectos secundarios no deseados, ser ineficaces o usarse en dosis dañinas.
En el estudio actual, dos compuestos, el medicamento N-acetilcisteína NAC y la vitamina E, mostraron resultados convincentes en animales modelo de enfermedad mitocondrial. Los compuestos prolongaron la vida útil de los gusanos de la enfermedad del complejo I mitocondrial y el pez cebra de la enfermedad del complejo I protegido del daño cerebralLa NAC también mejoró la supervivencia en las células obtenidas de un paciente con enfermedad del complejo mitocondrial I.
"Además de mostrar claros beneficios en la supervivencia animal y la viabilidad celular en estos modelos animales de enfermedad mitocondrial de origen genético, aprendimos que estos compuestos alivian efectivamente el estrés oxidativo que estaba presente en toda la célula, no solo dentro de las mitocondrias".dijo Falk. "Tanto el NAC como la vitamina E son los principales candidatos antioxidantes de este trabajo para ser evaluados en ensayos clínicos, para determinar si efectivamente benefician la supervivencia, la función y la sensación de los pacientes con enfermedad mitocondrial. Pueden tener una promesa particular de mejorar la resistenciadel sistema nervioso en pacientes con disfunciones mitocondriales "
Otros dos compuestos antioxidantes en el estudio, la coenzima Q10 y un tipo de coenzima Q10 específicamente dirigida a las mitocondrias, mejoraron algunos indicadores de la salud animal en los gusanos de la enfermedad mitocondrial, pero solo rescataron parcialmente su corta vida útil. Los otros tres compuestos evaluados en else estudiaron vitamina C, lipoato y orotato, que tuvieron efectos más variables que los observados con los otros compuestos.
En general, dijo Falk, el estudio actual ofrece un paradigma eficiente y relativamente económico para realizar pruebas preclínicas rentables para priorizar objetivamente candidatos a medicamentos que sean seguros, potentes y muestren evidencia preliminar de eficacia comparativa, para respaldar su mayor desarrollo clínico en mitocondrialesAgregó que tales pruebas preclínicas también podrían usarse para evaluar combinaciones de múltiples medicamentos, como los "cócteles" de vitaminas y suplementos que ahora se usan con frecuencia de forma empírica, sin medios efectivos para juzgar su utilidad, en pacientes con enfermedad mitocondrial.
La financiación para este estudio provino de los Institutos Nacionales de Salud subvenciones HD065858, GM120762 y DK094723.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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