Utilizando células cerebrales humanas, los científicos de los Institutos Gladstone descubrieron la causa y una posible solución para el factor de riesgo genético primario para la enfermedad de Alzheimer, un gen llamado apoE4.
Tener una copia del gen apoE4 más que duplica la probabilidad de que una persona desarrolle la enfermedad de Alzheimer, y tener dos copias del gen aumenta el riesgo en 12 veces, en comparación con la versión más común del gen, apoE3.
El gen apoE4 crea una proteína del mismo nombre. La proteína apoE4 difiere de la proteína apoE3 en un solo punto, pero ese solo cambio es suficiente para alterar su estructura principal y, por lo tanto, su función. Los científicos no han aclarado por quéapoE4 es mucho más dañino para las células cerebrales que otras versiones de la proteína.
En un nuevo estudio publicado en medicina natural , los investigadores revelaron cómo apoE4 confiere su riesgo de enfermedad de Alzheimer en las células cerebrales humanas. Además, pudieron borrar el daño causado por apoE4 al cambiarlo, con una molécula pequeña, a una versión inofensiva similar a apoE3.
Un mejor modelo
La mayoría de las investigaciones y el desarrollo de fármacos contra el Alzheimer se realizan en modelos de ratón de la enfermedad. Sin embargo, una sucesión de fracasos de ensayos clínicos ha estimulado a los científicos a recurrir a otros modelos.
"El desarrollo de medicamentos para la enfermedad de Alzheimer ha sido en gran medida una decepción en los últimos 10 años", dice el autor principal Yadong Huang, MD, PhD, investigador principal y director del Centro para el Avance Translacional en Gladstone. "Muchos medicamentos funcionan maravillosamente enun modelo de ratón, pero hasta ahora todos han fallado en ensayos clínicos. Una preocupación dentro del campo ha sido cuán pobremente estos modelos de ratón realmente imitan la enfermedad humana ".
En cambio, Huang decidió usar células humanas para modelar la enfermedad y probar nuevos medicamentos. Gracias a la tecnología de células madre pluripotentes inducidas, su equipo pudo examinar, por primera vez, el efecto de apoE4 en las células cerebrales humanas.entonces, los investigadores crearon neuronas a partir de células de la piel donadas por pacientes de Alzheimer con dos copias del gen apoE4, así como de individuos sanos que tenían dos copias del gen apoE3.
Los investigadores confirmaron que, en las neuronas humanas, la proteína apoE4 deforme no puede funcionar correctamente y se descompone en fragmentos que causan enfermedades en las células. Este proceso da lugar a una serie de problemas que se encuentran comúnmente en la enfermedad de Alzheimer, incluida la acumulación deproteína tau y de péptidos amiloides.
Notablemente, la presencia de apoE4 no cambia la producción de beta amiloide en las neuronas de ratones. Pero en las células humanas, los científicos notaron que apoE4 tiene un efecto muy claro en el aumento de la producción de beta amiloide, lo que resalta la diferencia de especies en la forma en que apoE4 controla el amiloidemetabolismo beta.
"Hay una importante diferencia de especies en el efecto de apoE4 sobre la beta amiloidea", dice Chengzhong Wang, PhD, primer autor del artículo y ex científico investigador de Gladstone. "No se ve una mayor producción de beta amiloide en neuronas de ratón y podríapotencialmente explique algunas de las discrepancias entre ratones y humanos con respecto a la eficacia del fármaco. Esta será una información muy importante para el desarrollo futuro del fármaco ".
Fijación de una proteína tóxica
Una vez que los científicos confirmaron que apoE4, de hecho, causa daño en las células humanas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, quedó una pregunta clave: ¿cómo la presencia de apoE4 conduce al daño celular? ¿La presencia de apoE4 resulta en una pérdida de apoE3 normal?función, o la adición de apoE4 causa los efectos tóxicos?
"Es fundamental abordar esta pregunta porque cambia la forma en que se trata el problema", explica Huang, quien también es profesor de neurología y patología en la Universidad de California en San Francisco. "Si el daño se debe a la pérdida de una proteínafunción, querrá aumentar los niveles de proteína para complementar esas funciones. Pero si la acumulación de una proteína conduce a una función tóxica, desea reducir la producción de la proteína para bloquear su efecto perjudicial ".
Para responder a esta pregunta, los investigadores examinaron las células cerebrales que no producían ninguna de las formas de la proteína apoE, y las neuronas se veían y funcionaban igual que las células con apoE3. Sin embargo, si los investigadores añadieron apoE4, las células quedaron plagadas de patologías relacionadasa la enfermedad de Alzheimer. Este descubrimiento indica que la presencia de apoE4, y no la ausencia de apoE3, promueve la enfermedad.
Finalmente, los investigadores buscaron formas de reparar las anormalidades causadas por apoE4. En trabajos anteriores, Huang y sus colaboradores desarrollaron una clase de compuestos que pueden cambiar la estructura de la proteína apoE4 dañina para que se parezca a la proteína apoE3 inocuo, referida acomo apoE4 "correctores de estructura"
El tratamiento de las neuronas humanas apoE4 con un corrector de estructura eliminó los signos de la enfermedad de Alzheimer, restableció la función normal de las células y mejoró la supervivencia celular. Huang ahora está trabajando con sus colaboradores en la academia y la industria farmacéutica para mejorar los compuestos para que puedan ser compuestosprobado en pacientes humanos en el futuro.
Otros científicos en el estudio incluyen a Ramsey Najm, Qin Xu, Dah-eun Jeong, David Walker, Maureen Balestra, Seo Yeon Yoon, Heidi Yuan y Gang Li de los Institutos Gladstone. Zachary Miller, Bruce Miller y Mary Malloy deUCSF también participó en la investigación. Esta investigación fue financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto de Medicina Regenerativa de California y la Fundación Roddenberry.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Original escrito por Dana Smith. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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