Un estudio del Instituto Buck y UCLA ofrece una explicación de por qué una forma genética particular alelo de la apolipoproteína E ApoE presenta el riesgo genético más significativo para la enfermedad de Alzheimer. Publicación el 20 de enero en El diario de la neurociencia , los investigadores arrojan el ApoE4 que se une a los lípidos bajo una luz completamente nueva, mostrando que es un factor de transcripción que ingresa al núcleo y se une al ADN con alta afinidad, incluidas las regiones promotoras de 1700 genes diferentes. Setenta y cinco millones de estadounidenses son ApoE4portadores, lo que los pone en mayor riesgo de la enfermedad de Alzheimer, y otros 7 millones llevan dos copias de ApoE4, lo que les da un riesgo aún mayor, 10 a 12 veces mayor de desarrollar Alzheimer.
"Cuando los genes cuyos promotores se unen a ApoE4 se consideran en grupos funcionales, su relación con la enfermedad de Alzheimer es sorprendente", dijo el coautor principal Dale Bredesen, MD, facultad del Instituto Buck y profesor de los Laboratorios Easton para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas enUCLA, "ApoE4 se dirige a genes asociados con sirtuinas y envejecimiento, resistencia a la insulina, inflamación y daño oxidativo, acumulación de placas amiloides y tau enredado, entre otros. Esto proporciona una hoja de ruta para lo que es esencialmente una 'teoría unificada' de la enfermedad de Alzheimer".El grupo espera que este trabajo conduzca a un nuevo tipo de pantalla para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ", dijo el coautor principal Rammohan Rao, PhD, profesor asociado de investigación en el Instituto Buck." También estamos diseñando e ingeniando nuevos candidatos a medicamentos que apuntan ano una, sino varias de las vías mediadas por ApoE4 simultáneamente. En última instancia, queremos desarrollar un medicamento que pueda administrarse a los portadores de ApoE4 que evite el desarrollodespliegue de la enfermedad de Alzheimer, y estos resultados proporcionan un mecanismo y una pantalla para hacerlo ".
"Este es un descubrimiento emocionante e inesperado que debería ser de gran interés para los neurocientíficos", dijo Caleb Finch, PhD, Profesor ARCO / William K. Kieschnick en Neurobiología del Envejecimiento de la Universidad del Sur de California ". El hecho de queuna lipoproteína en la sangre también es un factor de transcripción que controla directamente la expresión génica, lo que la convierte en un factor importante a lo largo de la vida ". Finch, que no participó en la investigación, estudia la evolución de la vida humana y las enfermedades del envejecimiento, especialmente el Alzheimer."Hay mucho trabajo importante por hacer, tanto en el campo de la enfermedad de Alzheimer como en la biología molecular general, ahora que APOE ha sido identificado como un jugador tan importante".
El estudio se realizó utilizando una combinación de líneas celulares neurales, fibroblastos de la piel de pacientes con Alzheimer y cerebros de ratón dirigidos a ApoE, y utilizó inmunoprecipitación de cromatina y secuenciación de ADN de alto rendimiento ChIP-seq. El trabajo siguió a un estudio de 2013 realizado por Bredeseny Rao, junto con la genetista Veena Theendakara, que mostró una conexión entre ApoE4 y Alzheimer a través de la proteína antienvejecimiento Sirtuin1 SIRT1, la misma molécula cuya actividad se ve reforzada por el resveratrol, un ingrediente en el vino tinto. La presencia de ApoE4 desencadenó lareducción de SIRT1 tanto en células neurales como en el cerebro de pacientes con Alzheimer con ApoE4. En ese estudio no se explicó cómo ApoE4 desencadenó la reducción de SirT1.
"Estos resultados ofrecen una nueva y emocionante posibilidad de diseñar terapias que bloqueen la acción coordinada de estos 1700 genes asociados a ApoE4 en su inducción de riesgo de Alzheimer, y este enfoque ya está en marcha", dijo Bredesen.
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Materiales proporcionado por Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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