El uso de la edición del genoma para inactivar una proteína llamada PCSK9 reduce efectivamente los niveles de colesterol en macacos rhesus, una especie de mono, según investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Esta es la primera demostración de una reducción clínicamente relevante deExpresión génica en un modelo animal grande mediante la edición del genoma. El equipo publicó su estudio esta semana en Biotecnología de la naturaleza , en el que describen un posible nuevo enfoque para el tratamiento de pacientes con enfermedades cardíacas que no toleran los inhibidores de PCSK9, medicamentos que se usan comúnmente para combatir el colesterol alto.
Normalmente, la proteína PCSK9 impide que los receptores eliminen el exceso de LDL colesterol "malo" en el hígado. En la clínica, también se ha demostrado que inhibir PCSK9 puede reducir el LDL en humanos. Sin embargo, algunos pacientes con hipercolesterolemia - unforma extrema de enfermedad cardiovascular: no tolere estos medicamentos. Este estudio sugiere que la edición del genoma es prometedora como un enfoque terapéutico para estos pacientes.
"La mayoría de las veces estos pacientes son tratados con inyecciones repetidas de un anticuerpo contra PCSK9", dijo la primera autora Lili Wang, PhD, profesora asociada de investigación de Medicina. "Pero, nuestro estudio muestra que con la edición exitosa del genoma, los pacientes que no pueden tolerares posible que los medicamentos inhibidores ya no necesiten este tipo de tratamiento repetido "
Los coautores de Precision Biosciences, una empresa de biotecnología en Durham, Carolina del Norte, diseñaron una enzima llamada meganucleasa para reconocer e inactivar específicamente el gen PCSK9. En este estudio, los científicos emplearon un vector de virus adenoasociado AAV que transportaba la meganucleasa aalterar el gen PCSK9 en el hígado de los primates.
En animales tratados con vectores de AAV de dosis media y alta, los niveles de PCSK9 se redujeron en un 45 a 84 por ciento y los niveles de LDL se redujeron en un 30 a 60 por ciento, reducciones clínicamente relevantes y estables. Los análisis moleculares del tejido hepático biopsiado también demostraron ese genomaedición de mutaciones inducidas en 40 a 65 por ciento de los genes PCSK9. Es importante destacar que las dosis de vectores de AAV utilizadas en este estudio se han utilizado de manera segura y efectiva en ensayos clínicos de terapia de reemplazo de genes de AAV para pacientes con hemofilia.
"Nuestro trabajo inicial con varios enfoques de entrega y edición produjo los datos más impresionantes en primates no humanos cuando emparejamos AAV para la entrega con la meganucleasa diseñada para la edición", dijo el autor principal James M. Wilson, MD, PhD, profesorde Medicina y Pediatría y director del Programa de Terapia Genética en Penn. "Aprovechamos nuestros más de 30 años de experiencia en terapia génica para avanzar en la ciencia traslacional de la edición del genoma in vivo, y al hacerlo, reforzamos la importancia de los primeros estudios enprimates no humanos para evaluar la seguridad y eficacia "
Los estudios futuros se centrarán en formas de mitigar la toxicidad inmune y la aparición de edición en objetivos fuera del sitio deseado dentro del gen PCSK9. Además de los pacientes con hipercolesterolemia, estos datos también deberían informar el uso potencial de este enfoque para un amplio espectrode enfermedades metabólicas del hígado causadas por mutaciones en otros genes.
Otros autores de Penn incluyen a Jeff Smith, Janel Lape, Victor V. Bartsevich y Derek Jantz de Precision Biosciences; y Camilo Breton, Peter Clark, Jia Zhang, Lei Ying, Yan Che, Peter Bell, Roberto Calcedo, Elizabeth L. Buza, Alexei Saveliev, Zhenning He, John White y Mingyao Li.
El estudio fue apoyado por Penn Medicine y Precision Biosciences.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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