El virus del papiloma humano VPH es ampliamente conocido por causar casi todos los casos de cáncer de cuello uterino. Sin embargo, es posible que no sepa que el VPH también causa el 70 por ciento del cáncer de orofaringe, un subconjunto de cánceres de cabeza y cuello que afectan la boca, la lengua yamígdalas. Aunque las vacunas que protegen contra la infección por el VPH ahora están disponibles, aún no están muy extendidas, especialmente en los hombres, ni abordan la gran cantidad de pacientes con cáncer actualmente infectados.
Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello causado por el VPH responden de manera muy diferente a los tratamientos que aquellos cuyo cáncer está asociado con el consumo de productos de tabaco. El primer grupo generalmente tiene mejores resultados, con casi el 80 por ciento de los pacientes sobreviviendo más de 5 años después del diagnóstico, en comparación con solo el 45-50 por ciento para pacientes con cánceres relacionados con el tabaco.
Para comprender mejor qué puede causar estas diferencias, un equipo de científicos dirigido por Nevan J. Krogan, PhD, investigador principal de los Institutos Gladstone, está adoptando un enfoque único al enfocarse en el virus que causa el cáncer. Recientemente mapearon las interaccionesentre todas las proteínas del VPH y las proteínas humanas por primera vez. Sus hallazgos se publican hoy en la revista Descubrimiento de cáncer .
"Con nuestro estudio, identificamos varias interacciones nuevas de proteínas que anteriormente no se sabía que causaban cáncer, ampliando nuestro conocimiento de las funciones oncogénicas del virus del VPH", dijo Krogan, quien también es profesor de farmacología celular y molecular en UC SanFrancisco UCSF y el director del Instituto de Biociencias Cuantitativas QBI en UCSF. "Las proteínas humanas que encontramos interactuando con el VPH están involucradas en cánceres relacionados con el virus y el tabaco, lo que significa que podrían ser objetivos potenciales para el desarrollo denuevos medicamentos o terapias "
Una imagen completa de las conexiones virus-cáncer
Krogan y Manon Eckhardt, PhD, un investigador postdoctoral en su laboratorio en Gladstone, desarrollaron una estrategia integrada para identificar todas las interacciones entre las proteínas del VPH y las proteínas humanas. Primero, utilizando un método llamado espectrometría de masas, descubrieron un total de 137 interaccionesentre el VPH y las proteínas humanas.
Luego, en colaboración con el biólogo computacional Wei Zhang, PhD, en el laboratorio de Trey Ideker, PhD, en la Facultad de Medicina de UC San Diego, analizaron redes enteras de cada proteína, en lugar de solo proteínas individuales, para detectarlos jugadores más importantes. También compararon su lista de proteínas con datos de muestras de cáncer asociadas al VPH publicadas por el proyecto The Cancer Genome Atlas. Este gran consorcio catalogó mutaciones genéticas en tumores de varios tipos de cáncer.
"Integramos juntos estos dos conjuntos de datos para obtener una visión integral de las posibles interacciones que causan cáncer entre el VPH y los cánceres de cabeza y cuello", dijo Krogan, quien es codirector de la Iniciativa del Mapa de Células del Cáncer ".y el enfoque genético nos proporcionó una forma sistemática de estudiar los mecanismos celulares secuestrados por cánceres inducidos por virus ".
Vías comunes en cánceres inducidos por VPH y relacionados con el tabaquismo
Al superponer los datos de interacción de proteínas y genómica, los científicos descubrieron que el virus del VPH se dirige a las mismas proteínas humanas que con frecuencia están mutadas en los cánceres relacionados con el tabaquismo. Curiosamente, esas proteínas no están mutadas en los cánceres positivos para el VPH.
Por ejemplo, sus hallazgos confirmaron una interacción bien establecida entre la proteína humana p53 y una proteína del VPH llamada E6. En los cánceres negativos al VPH los relacionados con el tabaquismo, la p53 está mutada en casi todos los casos. Sin embargo, la misma proteínarara vez muta en pacientes con cáncer de VPH positivo.
"En ambos casos, cuando p53 se inactiva, conduce al cáncer", explicó Eckhardt, uno de los primeros autores del artículo. "La diferencia es que el virus HPV encuentra una forma diferente de atacar la misma proteína".
En los cánceres relacionados con el tabaquismo, el p53 está mutado, lo que causa el cáncer. En cambio, en los cánceres positivos para el VPH, la proteína viral E6 interactúa con el p53 y lo inactiva, lo que resulta en el mismo cáncer, pero sin la mutación. Esto sugiere queEl establecimiento de la infección viral y el desarrollo de tumores comparten vías comunes.
"Pensamos que debe haber más proteínas que puedan causar cáncer, ya sea por mutación o secuestro por el VPH, entonces desarrollamos un nuevo método para detectarlas", agregó Eckhardt. "Nuestro estudio destacó dos casos interesantes donde la interacción del VPH ylas proteínas humanas juegan un papel en el desarrollo o la invasividad del cáncer "
Eckhardt mostró que la proteína E1 del VPH interactúa con la proteína humana KEAP1, que a menudo está mutada en los cánceres relacionados con el tabaquismo. En los cánceres positivos para el VPH, KEAP1 no está mutada. Pero, a través de su interacción con la proteína E1, KEAP1 se inactiva, que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir.
Los investigadores también encontraron que la proteína L2 del VPH, que es parte del empaque del virus, interactúa con dos proteínas humanas llamadas RNF20 y RNF40. Demostraron que en los cánceres positivos para el VPH, esta interacción de proteínas aumenta la capacidad del tumor para propagarse e invadirnuevas partes del cuerpo
Estos resultados confirman que el virus del VPH causa cáncer de cabeza y cuello al atacar las mismas proteínas que salen mal en respuesta a las mutaciones inducidas por fumar.
Conexión de cáncer y enfermedades infecciosas
Krogan y sus colaboradores han demostrado que integrar la interacción humano-VPH con los datos del genoma tumoral y centrarse en los genes que están mutados en los tumores negativos para el VPH pero no en el positivo para el VPH, constituye un enfoque poderoso para identificar proteínas que sirven como objetivos viralesy los impulsores genéticos del cáncer.
El trabajo de los científicos debería sentar las bases para encontrar mejores opciones terapéuticas para los cánceres de cabeza y cuello tanto positivos como negativos para el VPH. Además, el objetivo a largo plazo de Krogan es definir una tubería que permita el estudio de muchos otroscánceres inducidos por virus, incluidos los relacionados con la hepatitis B y C, el virus de Epstein-Barr y los adenovirus.
"La ciencia se puede aislar, y a través de estos enfoques imparciales e integrales podemos comenzar a encontrar vías comunes entre diferentes sistemas", dijo Krogan, quien también lidera la Iniciativa del Mapa de Patógenos Anfitriones, que tiene como objetivo comparar las interacciones de proteínas y genéticas a través de muchos patógenose identificar similitudes: "Nuestro trabajo está ayudando a conectar los puntos entre el cáncer y las enfermedades infecciosas de formas que nunca se han considerado".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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