La enfermedad de Alzheimer EA es la forma más común de demencia, implica pérdida de memoria y reducción de las capacidades cognitivas. Los pacientes con EA desarrollan múltiples estructuras de proteínas anormales en sus cerebros que se cree que destruyen o dañan las células nerviosas neuronas.de estas estructuras, la placa senil, está formada por grupos de péptido beta-amiloide Aβ que se forman en los espacios entre las neuronas.
Muchos ensayos clínicos avanzados en pacientes con EA han intentado ralentizar o revertir la enfermedad mediante el objetivo de eliminar estas placas. Sin embargo, a pesar de la disminución exitosa de la agregación de Aβ, estos ensayos en su mayoría no han logrado mejorar la memoria o la función cognitiva en pacientes con AD.
Antes de la formación de los agregados Aβ, los estudios revelaron cambios en la fosforilación una modificación química de ciertas proteínas, incluida la SRRM2. Se pensaba que esta proteína estaba involucrada en una forma de regulación génica conocida como empalme, pero su función exacta no estaba clara.
Ahora, un equipo japonés de investigadores dirigido por la Universidad de Medicina y Odontología de Tokio TMDU ha examinado los niveles de fosforilación de SRRM2 en un modelo de ratón con AD, y descubrió que aumentaron antes de la agregación de Aβ. Esto finalmente evitó el transporte nuclear de SRRM2y condujo a niveles reducidos de proteína PQBP1, que se ha relacionado con el neurodesarrollo y los trastornos intelectuales. Los resultados del estudio se informaron en Molecular Psychiatry. "Mostramos que el aumento de la fosforilación de SRRM2 evitó que interactúe con otra proteína que ayuda al plegamiento de proteínas,"dice el primer autor Hikari Tanaka." En ausencia de esta interacción, SRRM2 permaneció desplegado, por lo que no fue transportado al núcleo y se degradó en el citoplasma ".
El equipo luego midió los niveles de proteína SRRM2 y PQBP1 en la corteza cerebral de ratones con AD en fase temprana y pacientes con AD en etapa terminal humana, así como en células AD iPS humanas. Ambas proteínas se redujeron en gran medida en comparación con las cantidades correspondientes en controles sanos.
"Para averiguar qué efecto tendría una reducción en PQBP1 in vivo, generamos ratones knockout en los que el gen PQBP1 se interrumpió", explica el autor correspondiente Hitoshi Okazawa. "Observamos el deterioro cognitivo y los cambios en la morfología de sus sinapsis,que son uniones entre neuronas que permiten la comunicación eléctrica y química. Estos cambios fueron causados por patrones interrumpidos de empalme de genes de sinapsis ".
Se usó un vector viral que contiene PQBP1 para recuperar la expresión de la proteína de sinapsis en estos ratones. Esto no solo restauró la expresión de PQBP1, sino que también recuperó los fenotipos anormales. Estos hallazgos ofrecen una nueva visión de los cambios tempranos que ocurren durante la patología de AD que involucraempalme de proteínas, lo que sugiere posibilidades de terapias génicas por vectores de virus.
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina y Odontología de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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