Los científicos de la Universidad de California en San Francisco han descubierto por qué algunos cánceres de pulmón se vuelven resistentes a los medicamentos después de responder inicialmente a las terapias dirigidas. En el proceso, idearon un nuevo enfoque doble que brinda un tratamiento efectivo para estos cánceres en el laboratorio y tiene una enorme capacidadPrometieron el futuro de la medicina de precisión, dijeron. Los hallazgos se detallan en un estudio publicado el 26 de noviembre en la revista medicina natural .
El cáncer supera a la terapia de precisión
Ciertos cánceres de pulmón se caracterizan por mutaciones en una proteína llamada EGFR. Normalmente, EGFR actúa como el interruptor de "encendido / apagado" en un circuito molecular complejo que le dice a la célula cuándo es apropiado crecer y dividirse encendido, y cuándo esno apagado. Aunque el circuito generalmente sabe cuándo apagarse, las formas mutantes de EGFR que se encuentran en el cáncer de pulmón están atrapadas en la posición "encendido". Esto conduce a una proliferación celular anormal y transforma el tejido sano en cáncer.
Aunque los científicos han desarrollado medicamentos de diseño que se dirigen al EGFR mutante y activan la maquinaria de autodestrucción del tumor, estos efectos curativos rara vez perduran. Incluso después de tres generaciones sucesivas de terapias de precisión cada vez más potentes que se dirigen específicamente a la proteína mutante, los resultados son siempre los mismos: hasta 18 meses de remisión seguido de una recaída. Y cuando el tumor regresa, es resistente a los medicamentos y más agresivo que nunca.
"La promesa de la medicina de precisión es que permite a los médicos tratar a pacientes que usan medicamentos dirigidos a la forma única de cáncer de un paciente. Pero a pesar de todo, la medicina de precisión a menudo no alcanza su potencial. Es una desafortunada realidad clínica quenecesita ser resuelto ", dijo Sourav Bandyopadhyay, PhD, profesor asociado de bioingeniería y ciencias terapéuticas de la UCSF y autor principal del nuevo estudio.
Bandyopadhyay dice que la razón por la que hay una brecha que separa la promesa de la terapia de precisión y su eficacia real es porque los tumores son inteligentes. Pueden reconectar sus circuitos internos e idear nuevas estrategias para promover su propia supervivencia, incluso después de sucumbir inicialmente al choquede la terapia dirigida. Aunque los investigadores han demostrado que estos medicamentos continúan inhibiendo la actividad de EGFR después de que los tumores se vuelven resistentes, el auto-cableado significa que el tumor ya no depende de la proteína mutante para su supervivencia continua. Bandyopadhyay quería saber por qué.
Aurora emerge como el 'talón de Aquiles' del cáncer
Para identificar los impulsores de la resistencia a los medicamentos, los investigadores tomaron múltiples líneas celulares de cáncer con EGFR mutado y las trataron en el plato de cultivo con osimertinib o rociletinib, medicamentos de tercera generación que se dirigen a la proteína mutante. Osimertinib está aprobado por la FDA para el tratamiento deCáncer de pulmón de células no pequeñas mutado con EGFR. Aunque las células cancerosas parecían morir después de que se administraron los medicamentos, reaparecieron solo seis semanas después resistentes a ambos.
Después de que las células cancerosas dejaron de responder a los medicamentos EGFR, los investigadores probaron 94 medicamentos adicionales para ver si alguno podía revertir la resistencia adquirida. Descubrieron que los medicamentos dirigidos a una proteína llamada Aurora Quinasa A, cuando se combinaban con osimertinib o rociletinib, mataban el cáncercélulas de una vez por todas.
Se observaron resultados similares cuando los investigadores trasplantaron tumores vivos resistentes a los medicamentos de pacientes con cáncer de pulmón en ratones vivos. Aunque los tumores continuaron creciendo cuando los ratones fueron tratados solo con medicamentos EGFR, el enfoque doble en el que ambas proteínas fueron atacadas simultáneamentehizo que los tumores se encogieran sin toxicidad observada para los ratones.
"Aurora quinasa nunca antes se había asociado con la resistencia a los medicamentos en el cáncer. Es una vía fundamentalmente nueva para que surja la resistencia", dijo Bandyopadhyay, quien también es miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar UCSF Helen Diller.
Aurora ayuda al cáncer a escapar de la muerte
Los investigadores descubrieron que Aurora no impulsa el crecimiento del tumor por sí solo. Es por eso que un régimen de tratamiento dirigido solo a Aurora no pudo frustrar el progreso del cáncer. Lo que Aurora proporciona es una forma de que los tumores malignos escapen de la muerte.
Osimertinib y rociletinib funcionan al apagar el EGFR mutante. Esto no solo ralentiza el crecimiento del cáncer, sino que también desencadena su circuito de autodestrucción, lo que hace que los tumores se marchiten y mueran. Es decir, hasta que el tumor se reconecta y activa Aurora.
Aurora sirve como la escotilla de escape del cáncer. Actuando independientemente del EGFR, Aurora silencia los circuitos suicidas de la célula, independientemente de lo que EGFR le indique a estos circuitos, asegurando así la supervivencia continua del cáncer. Al atacar a Aurora y EGFR mutante en conjunto, los investigadoresefectivamente sellaron el destino del cáncer al cerrar herméticamente su única escotilla de escape.
Un descubrimiento clínicamente significativo
Los investigadores no solo descubrieron una nueva forma de atacar los tumores resistentes a los medicamentos, sino que también identificaron un biomarcador que podría decir a los médicos si el cáncer de pulmón que están tratando sería susceptible a terapias combinadas dirigidas tanto a EGFR como a Aurora.
Los investigadores encontraron niveles elevados de una proteína llamada TPX2 en biopsias de cánceres de pulmón resistentes a los fármacos en estadio avanzado tomados de múltiples pacientes. Creen que TPX2, que se sabe que activa Aurora quinasa, puede ayudar a los médicos a identificar cuándo el tumor de un pacientesucumbir a las terapias dirigidas combinadas.
El siguiente paso, dice Bandyopadhyay, es trabajar para lograr su enfoque doble y el biomarcador TPX2 aprobado para ensayos clínicos.
"A medida que más y más pacientes progresan con los inhibidores de EGFR de tercera generación, nuestro trabajo delinea un nuevo mecanismo de resistencia que parece ocurrir en la mayoría de los pacientes y se puede utilizar con los inhibidores existentes de Aurora quinasa. Esperamos que este trabajo revigoriceinterés farmacéutico en los inhibidores del ciclo celular como los inhibidores de la quinasa Aurora. Creemos que esta clase de moléculas tiene un poder increíble cuando se combina con otras terapias dirigidas, que no es como se han probado históricamente. Esperamos que nuestros resultados catalicen el inicio de nuevos ensayospara que los pacientes con EGFR mutante puedan cosechar los beneficios de nuestro enfoque combinado "
Autores: Otros autores sobre el artículo de UCSF incluyen a Khyati N. Shah, PhD, Roma Bhatt, Julia Rotow, MD, Julia Rohrberg, PhD, Victor Olivas, Victoria E. Wang, MD, PhD, Golzar Hemmati, Maria M.Martins, Ashley Maynard, Jonathan Kuhn, Jacqueline Galeas, Hayley J. Donnella, Swati Kaushik, PhD, Angel Ku, Sophie Dumont, PhD, Gregor Krings, MD, PhD, Frank McCormick, PhD, Andrei Goga, MD, PhD, Collin MBlakely, MD, PhD, y Trever G. Bivona, MD, PhD. Los autores de Clovis Oncology, Inc. incluyen a Henry J. Haringsma, Liliane Robillard, Andrew D. Simmons, PhD y Thomas C. Harding, PhD.
Financiación: esta investigación fue apoyada por subvenciones del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer PICI y obsequios de Jake Aronov y Galen Hoskin al laboratorio Marson. Marson tiene un Premio de Carrera para Científicos Médicos del Fondo Burroughs Wellcome y es investigadoren el Biohub Chan Zuckerberg. Julia Carnevale es becaria del Premio Damon Runyon de Entrenamiento Médico-Científico. El núcleo de citometría de flujo UCSF fue apoyado por la beca del Centro de Investigación de Diabetes NIH P30 DK063720.
Divulgaciones: Henry J. Haringsma, Liliane Robillard, Andrew D. Simmons, PhD y Thomas C. Harding, PhD son empleados de Clovis Oncology, que mantiene los derechos de rociletinib.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Jason Alvarez. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :