Gran parte del desarrollo actual de fármacos se centra en el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña, un grupo de sustancias que pueden ingresar a las células para modificar la actividad de moléculas biológicas como las proteínas. Estos fármacos funcionan inhibiendo o modificando las vías celulares asociadas con enfermedadesy se han alterado de manera indeseable.
Un ejemplo destacado de tales moléculas es una clase emergente de medicamentos contra el cáncer dirigidos que funcionan interfiriendo con las vías específicas requeridas para el crecimiento, la progresión y la propagación de las células cancerosas. El objetivo de estos medicamentos es detener la proliferación o propagación de las células cancerosas omátalos por completo.
A pesar de los intensos esfuerzos, el descubrimiento de nuevas moléculas terapéuticas inspiradas en la naturaleza, en otras palabras, medicinales, pequeñas sigue siendo un desafío importante en el desarrollo moderno de fármacos, porque la mayoría de estas moléculas son producidas por hongos o bacterias en la naturaleza, y sondifícil de obtener en cantidades suficientes
Otro desafío ha sido la dificultad de sintetizar moléculas pequeñas complejas que han evolucionado durante miles de millones de años para enfocarse en factores específicos de proteínas celulares. Estas razones hasta ahora han impedido que los científicos se den cuenta del potencial total de las moléculas pequeñas que ocurren naturalmente para el descubrimiento de fármacos.
RETOOLING DOS DROGAS BIEN CONOCIDAS PARA OBTENER COMPLETAMENTE NUEVAS PROTEÍNAS
Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins y el Instituto de Biotecnología de la Universidad de Helsinki han logrado desarrollar una estrategia completamente nueva que permite la creación y el descubrimiento de nuevos fármacos de molécula pequeña con propiedades similares a los fármacos sin precedentes.
El descubrimiento se inspira en las propiedades farmacológicas únicas de dos fármacos inmunosupresores de molécula pequeña bien conocidos llamados rapamicina y tacrolimus.
Estas drogas estructuralmente similares logran su efecto terapéutico al dirigirse a proteínas llamadas mTOR y calcineurina, respectivamente. Sin embargo, a pesar de sus diferentes objetivos finales, ambas drogas se unen a una tercera proteína llamada FKBP12, que es necesaria para una potencia celular suficiente y una apariencia óptima de la droga.
En el nuevo estudio, iniciado por el profesor Jun Liu en la Universidad John Hopkins, los autores pretendieron reprogramar la rapamicina manteniendo las partes de rapamicina y tacrolimus que se unen a FKBP12 y cambiando la mitad restante de la molécula para atacar una enfermedad completamente nueva.proteínas asociadas más allá de mTOR y calcineurina.
Este objetivo se logró mediante el desarrollo de un nuevo método innovador de síntesis química que permitió la creación de una biblioteca masiva de moléculas híbridas de tipo rapamicina alteradas, que se denominaron "rapafucinas".
45,000 MOLECULAS HIBRIDAS ALTERADAS A LA RAPAMICINA
El laboratorio de Liu utilizó la nueva estrategia sintética para crear un grupo de 45,000 rapafucinas únicas. El examen de esta biblioteca de compuestos resultó en la identificación de una nueva molécula híbrida que los investigadores llamaron "rapadocina", que inhibió la absorción de nucleósidos celulares de manera efectiva sin efectos celulares tóxicos.
Posteriormente, el laboratorio de Paavilainen demostró que la rapadocina se dirige directamente a una proteína llamada ENT1. Esta proteína está incrustada en la membrana plasmática de todas las células de mamíferos y es el principal canal de proteínas requerido para la absorción celular de nucleósidos, que son moléculas de señalización y precursores importantes paraLa síntesis de ADN y ARN en todos los tipos de células.
Es importante destacar que la capacidad de la rapadocina para inhibir la ENT1 dependía de las interacciones con la FKBP12. Esto permitió que la rapadocina conservara las propiedades farmacológicas adecuadas de la rapamicina y permitió probar los efectos de la inhibición de la ENT1 en modelos animales de enfermedades.
Los autores procedieron a probar el efecto de la rapadocina en un modelo de isquemia-reperfusión renal. Una lesión por reperfusión puede producirse cuando se restablece el flujo de sangre a un órgano o tejido después de, por ejemplo, un ataque cardíaco o un derrame cerebral.
En estos experimentos, la rapadocina bloqueó la absorción del nucleósido adenosina durante la lesión, lo que sugiere que la rapadocina es un compuesto líder prometedor para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de dicha lesión.
Lo más importante, este trabajo de reprogramación de la rapamicina ahora permite a los científicos tanto en la academia como en la industria descubrir inhibidores completamente nuevos contra las proteínas que han sido difíciles de atacar con moléculas pequeñas convencionales.
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Materiales proporcionado por Universidad de Helsinki . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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