Los investigadores han identificado un complejo de proteínas que marca las proteínas mal plegadas, les impide interactuar con otras proteínas en la célula y las dirige hacia la eliminación. En colaboración con el departamento de neurología del Hospital St. Josef de Ruhr-Ubiversität y colegas enEl Instituto Max Planck de Bioquímica en Martinsried, un equipo interdisciplinario bajo los auspicios del profesor Konstanze Winklhofer en la Ruhr-Universität Bochum ha identificado el llamado Complejo de Ensamblaje de Cadena de Ubiquitina Lineal, Lubac para abreviar, como un jugador crucial en el control de proteínas mal plegadas en las células.
El grupo espera encontrar un nuevo enfoque terapéutico para tratar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson o la corea de Huntington, todos los cuales están asociados con proteínas mal plegadas. El equipo dirigido por el profesor Konstanze Winklhofer del Departamento de Biología Celular Molecular en Bochumpublicó su informe en "The Embo Journal"; vista previa en línea disponible el 18 de marzo de 2019.
Nueva función del complejo proteico
Estudios anteriores han revelado que el complejo proteico Lubac regula las vías de señalización de la respuesta inmune innata que están mediadas por el factor de transcripción NF-kB. Por ejemplo, Lubac puede ser reclutado para desencadenar respuestas inmunes al unirse a las bacterias en las células y activarseNF-kB.
"Nuestro estudio reveló que el sistema Lubac tiene una función previamente desconocida", dice Konstanze Winklhofer, quien también es miembro del Cluster of Excellence Ruhr Explora Solvation, Resolv para abreviar ". Parece que Lubac reconoce las proteínas mal plegadas como peligrosas y las marcascon cadenas lineales de ubiquitina, lo que las hace inofensivas para las células nerviosas ". A diferencia de su respuesta a las bacterias, esta función de Lubac es independiente del factor de transcripción NF-kB.
Los agregados de proteínas mal plegadas son tóxicos para las células porque interfieren con varios procesos. Por ejemplo, exponen una superficie interactiva secuestrando e inactivando otras proteínas que son esenciales para la célula. Este proceso interrumpe la función de las células nerviosas y puede causarmuerte celular.
Prevención de interacciones proteicas
El equipo de investigación ahora ha descifrado el mecanismo descrito anteriormente usando la proteína huntingtina, cuyo plegamiento erróneo causa la enfermedad de Huntington. Al unir cadenas de ubiquitina lineales a la huntingtina agregada, los agregados se protegen de las interacciones no deseadas en la célula y pueden degradarse más fácilmenteEn los pacientes de Huntington, el sistema Lubac está dañado, como lo demostró el equipo.
Estas ideas se obtuvieron combinando los métodos de biología celular y bioquímica y utilizando microscopía de alta resolución Microscopía de superesolución de iluminación estructurada.
El mecanismo funciona para varias proteínas
El efecto protector de Lubac no se limita a los agregados de huntingtina. Los investigadores también detectaron cadenas de ubiquitina lineales unidas a los agregados de proteínas que juegan un papel en otros trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en la esclerosis lateral amiotrófica.
"La unión de cadenas lineales de ubiquitina es un proceso altamente específico, ya que solo hay una proteína, a saber, un componente de Lubac, que puede mediarla", explica Konstanze Winklhofer. "En base a estos conocimientos, estrategias para nuevas terapias terapéuticasse podrían desarrollar enfoques "
En futuros estudios, el equipo tiene la intención de identificar moléculas pequeñas que afectan la ubiquitinación lineal y evaluar si tienen algún efecto positivo sobre la neurodegeneración. "Pero aún queda un largo camino por recorrer hasta que se pueda desarrollar un medicamento", concluye Konstanze Winklhofer.
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Materiales proporcionado por Ruhr-Universidad Bochum . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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