Oxitocina * 1 es un péptido cíclico que consta de 9 residuos de aminoácidos.La oxitocina es producida principalmente por las células neurosecretoras en los núcleos hipotalámicos y supraópticos paraventriculares y se libera desde las terminaciones nerviosas de la hipófisis posterior hacia la circulación.Sus efectos periféricos incluyen contracciones uterinas tras la inducción de dolores de parto y el inicio de la lactancia.Recientemente, se ha sabido que la oxitocina está involucrada en acciones centrales en regiones del "cerebro social" como la amígdala y el hipotálamo, importantes en la formación de la confianza y el amor.La unidad más básica que necesita confianza y amor es la relación padre-hijo, especialmente los comportamientos de vinculación materna.La crianza de los niños es un comportamiento social no restringido a los humanos sino que también se ve en el ratón;Los comportamientos de crianza materna sirven para mejorar la tasa de supervivencia de la descendencia.
Para que la oxitocina ejerza sus efectos en el sistema nervioso central para provocar comportamientos sociales, debe ingresar al sistema nervioso central desde la circulación periférica, cruzando la barrera hematoencefálica BBB * 2.Sin embargo, se desconocía la existencia de dicha translocación y sus posibles mecanismos moleculares.
Un grupo de investigación multidisciplinario de la Universidad de Kanazawa, que dirigió el presente estudio como núcleo de un equipo de investigación internacional con científicos de dos universidades nacionales, la Universidad de Medicina de Kanazawa y la Universidad de Tohoku, así como de la Universidad de Medicina del Estado de Krasnoyarsk, Rusia y Harvard MedicalSchool, EE. UU., Ha centrado su investigación en la molécula de proteína, RAGE Receptor for Advanced Glycation End-products * 3, generando y analizando ratones transgénicos que sobreexpresan RAGE RAGE-Tg y, especialmente, ratones inactivados RAGE RAGE-KO.RAGE se descubrió por primera vez como un receptor de membrana celular de productos finales de glicación avanzada, AGE, que se produce por una reacción de glicación.Sin embargo, ahora se considera que RAGE es un miembro de la clase de receptores de reconocimiento de patrones implicados en la inmunidad innata, como los receptores tipo Toll.Se cree que RAGE está implicado causalmente en una variedad de enfermedades.
Cuando las hembras de una colonia de ratones homocigotos RAGE-KO experimentaron estrés ambiental, como cuando fueron transferidas a una nueva jaula de ratones, observamos que la tasa de supervivencia de su descendencia se redujo significativamente. Para confirmar esta observación, RAGE-KO bebélos ratones fueron reemplazados por ratones bebés de tipo salvaje. Encontramos que la tasa de supervivencia de los ratones bebés de tipo salvaje alimentados por ratones madres homocigotos RAGE-KO fue significativamente menor que los alimentados por ratones madres de tipo salvaje. Tales comportamientos anormales de crianza materna dese observaron ratones madre con ratones oxitocina KO, ratones receptores de oxitocina KO y ratones CD38-KO, que muestran una reducción en la secreción de oxitocina Takayanagi Y. y col. PNAS 2005, Jin D. y col. Nature 2007.que las ratas madres RAGE-KO deben mostrar una anormalidad en los comportamientos de crianza materna en los que está involucrada la oxitocina.
El equipo de investigación investigó directamente la unión de la oxitocina sintética a las proteínas RAGE humanas y de ratón recombinantes purificadas usando resonancia de plasmón superficial y ensayos en placa. Se confirmó que la oxitocina se unía a dos dominio V y dominio C1 de tres dominios similares a inmunoglobulina del extremo N, V, C1 y C2 de la parte extracelular de la proteína RAGE. Luego, se evaluó el transporte de oxitocina a través del BBB utilizando un kit de ensayo de transporte BBB MBT-24H, PharmaCo-Cell in vitro, que consistede unidades vasculares capilares construidas con cultivos primarios de células endoteliales capilares del cerebro de mono junto con pericitos y astrocitos de rata. La expresión de RAGE en las células endoteliales capilares utilizadas en este experimento se confirmó y la dependencia de RAGE se evaluó mediante un experimento de eliminación utilizando el vector RAGE shRNA pSilencerVector 3.0-H1 Ambion que inhibe la expresión de RAGE y su vector de control Al emplear resistencia eléctrica transendotelial TEER, que refleja el ion Naflujo a través de las capas celulares, como un índice, la estanqueidad de la BBB se confirmó durante todo el experimento.Este experimento indicó que el transporte de oxitocina a la cámara del lado del cerebro se detectó solo cuando se agregó oxitocina a la cámara del lado de la sangre, mientras que el transporte de oxitocina del cerebro a la sangre no se detectó en absoluto.La permeabilidad aparente de la oxitocina dependía de RAGE, alrededor de 3.0 x 10-6 cm / s, que es el mismo orden de permeabilidad de las drogas que apenas pueden ingresar al cerebro.Se consideró que para el transporte, la activación del sistema de señalización intracelular RAGE no era necesaria.
Estos resultados sugirieron que la oxitocina unida a RAGE y la transferencia de oxitocina mediada a través del BBB y su transporte al sistema nervioso central. Se confirmó la expresión de RAGE en las células endoteliales capilares en el cerebro del ratón. Luego, se confirmó el transporte de oxitocina al cerebro mediante la administración de sintéticosoxitocina con isótopos naturales o con 13C y 15N a ratones por inyección subcutánea, inyección intravenosa e intranasal. El curso del tiempo indicó que en ratones RAGE-KO, el transporte no se detectó ni al líquido cefalorraquídeo ni al cerebro, al contrario de los resultadoscon ratones de tipo salvaje. Cuando se realizaron experimentos de rescate para comportamientos de crianza agregando RAGE nuevamente en las células endoteliales capilares de ratones madres RAGE-KO que muestran comportamientos anormales de nuturación, la tasa de supervivencia de los ratones bebés aumentó significativamente. Para confirmación, el transporte de oxitocina ase evaluó el cerebro y se reveló que la oxitocina se transportó al cerebro en ratones RAGE-KO que habían tenido RAGE re-agregado en sus células endoteliales capilares.
Nuestro estudio mostró que la oxitocina sintetizada en el cerebro y secretada en la circulación se une a las moléculas RAGE en las células endoteliales capilares, un componente del BBB, y se transporta al cerebro. Al ser transportada al cerebro, la oxitocina ejerce funciones nerviosas centrales.
Este estudio revela que RAGE es una molécula esencial que existe en el BBB para el transporte de oxitocina al cerebro y como base para las funciones de oxitocina en el vínculo y el cuidado materno. Los resultados deberían conducir al desarrollo de nuevos métodos terapéuticos para trastornos mentales como la esquizofreniay el trastorno de apego reactivo, incluido el trastorno del espectro autista. El equipo actual está profundamente involucrado en una investigación que podría contribuir a resolver los crecientes problemas sociales en esta era de disminución de la natalidad, como el abandono y el abuso infantil.
Notas:
* 1 Oxitocina La oxitocina es una hormona peptídica liberada por la hipófisis posterior.Se cree que la oxitocina desempeña papeles importantes en los comportamientos maternos, los vínculos sociales, como el desarrollo de las relaciones humanas, el alivio de la ansiedad, etc.
* 2 Barrera hematoencefálica La barrera hematoencefálica BBB está formada principalmente por células endoteliales y desempeña un papel en la regulación del paso de materiales entre la sangre circulante y el sistema nervioso central.Los nutrientes para el cerebro, como la glucosa y los aminoácidos, se absorben activamente en el sistema nervioso central, mientras que el BBB desempeña un papel como barrera eficaz contra las drogas y las sustancias extrañas.
* 3 RAGE RAGE es una proteína receptora para unir productos finales de glicación avanzada, AGE, producida por glicación relacionada con el envejecimiento.RAGE está implicado causalmente en la inflamación y en la patogénesis y progresión de enfermedades relacionadas con el envejecimiento diabetes, arteriosclerosis, metástasis de cáncer, fibrosis pulmonar, etc..Dado que está involucrado en varias enfermedades naturales, se clasifica como miembro de la clase de receptores de reconocimiento de patrones.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Kanazawa . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :