El Síndrome de Williams, un raro trastorno del desarrollo neurológico que afecta a aproximadamente uno de cada 10,000 bebés nacidos en los Estados Unidos, produce una variedad de síntomas que incluyen deficiencias cognitivas, problemas cardiovasculares y amistad extrema o hiperesociabilidad.
En un estudio de ratones, los neurocientíficos del MIT han obtenido una nueva visión de los mecanismos moleculares que subyacen a esta hiperesociabilidad. Descubrieron que la pérdida de uno de los genes vinculados al Síndrome de Williams conduce a un adelgazamiento de la capa de grasa que aísla las neuronas y las ayudaconducir señales eléctricas en el cerebro.
Los investigadores también demostraron que podrían revertir los síntomas al aumentar la producción de este recubrimiento, conocido como mielina. Esto es significativo, porque si bien el Síndrome de Williams es raro, muchos otros trastornos del desarrollo neurológico y afecciones neurológicas se han relacionado con déficits de mielinización, dice GuopingFeng, el profesor de neurociencia James W. y Patricia Poitras y miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT.
"La importancia no es solo para el Síndrome de Williams", dice Feng, quien es uno de los autores principales del estudio. "En otros trastornos del desarrollo neurológico, especialmente en algunos de los trastornos del espectro autista, esto podría ser potencialmente una nueva dirección paraanalizar no solo la patología sino también los posibles tratamientos "
Zhigang He, profesor de neurología y oftalmología en la Escuela de Medicina de Harvard, también es autor principal del artículo, que aparece en la edición del 22 de abril de Neurociencia de la naturaleza . El ex postdoc MIT Boaz Barak, actualmente investigador principal en la Universidad de Tel Aviv en Israel, es el autor principal y un autor principal del artículo.
mielinización deteriorada
El Síndrome de Williams, que es causado por la pérdida de una de las dos copias de un segmento del cromosoma 7, puede producir problemas de aprendizaje, especialmente para tareas que requieren habilidades visuales y motoras, como resolver un rompecabezas. Algunas personas conel trastorno también exhibe poca concentración e hiperactividad, y es más probable que experimenten fobias.
En este estudio, los investigadores decidieron centrarse en uno de los 25 genes en ese segmento, conocido como Gtf2i. Según los estudios de pacientes con un subconjunto más pequeño de los genes eliminados, los científicos han relacionado el gen Gtf2i con la hiperesociabilidad observada enSíndrome de Williams.
Trabajando con un modelo de ratón, los investigadores idearon una forma de eliminar el gen específicamente de las neuronas excitadoras en el cerebro anterior, que incluye la corteza, el hipocampo y la amígdala una región importante para procesar las emociones.los ratones mostraron niveles aumentados de comportamiento social, medidos por el tiempo que pasaron interactuando con otros ratones. Los ratones también mostraron déficits en las habilidades motoras finas y una mayor ansiedad no relacionada con lo social, que también son síntomas del Síndrome de Williams.
Luego, los investigadores secuenciaron el ARN mensajero de la corteza de los ratones para ver qué genes se vieron afectados por la pérdida de Gtf2i. Gtf2i codifica un factor de transcripción, por lo que controla la expresión de muchos otros genes. Los investigadores encontraron que alrededor del 70 por cientode los genes con niveles de expresión significativamente reducidos estuvieron involucrados en el proceso de mielinización.
"La mielina es la capa de aislamiento que envuelve los axones que se extienden desde los cuerpos celulares de las neuronas", dice Barak. "Cuando no tienen las propiedades correctas, conducirá a una transducción de señal eléctrica más rápida o más lenta, lo que afecta lasincronía de la actividad cerebral "
Otros estudios revelaron que los ratones tenían solo la mitad del número normal de oligodendrocitos maduros, las células cerebrales que producen mielina. Sin embargo, el número de células precursoras de oligodendrocitos era normal, por lo que los investigadores sospechan que los procesos de maduración y diferenciación de estoslas células se ven afectadas de alguna manera cuando falta Gtf2i en las neuronas.
Esto fue sorprendente porque Gtf2i no fue eliminado en los oligodendrocitos o sus precursores. Por lo tanto, la eliminación del gen en las neuronas puede influir de alguna manera en el proceso de maduración de los oligodendrocitos, sugieren los investigadores. Todavía se desconoce cómo podría funcionar esta interacción.
"Esa es una pregunta que nos interesa, pero no sabemos si es un factor secretado u otro tipo de señal o actividad", dice Feng.
Además, los investigadores descubrieron que la mielina que rodea los axones del prosencéfalo era significativamente más delgada que en los ratones normales. Además, las señales eléctricas eran más pequeñas y tomaron más tiempo para cruzar el cerebro en ratones sin Gtf2i.
reversión de síntomas
Queda por descubrir precisamente cómo esta reducción en la mielinización conduce a la hiperesociabilidad. Los investigadores sospechan que la falta de mielina afecta los circuitos cerebrales que normalmente inhiben los comportamientos sociales, haciendo que los ratones estén más ansiosos por interactuar con los demás.
"Esa es probablemente la explicación, pero aún no sabemos exactamente qué circuitos y cómo funciona", dice Feng.
Los investigadores también descubrieron que podían revertir los síntomas al tratar a los ratones con medicamentos que mejoran la mielinización. Uno de estos medicamentos, un antihistamínico aprobado por la FDA llamado fumarato de clemastina, ahora está en ensayos clínicos para tratar la esclerosis múltiple, que afecta la mielinización deneuronas en el cerebro y la médula espinal. Los investigadores creen que valdría la pena probar estos medicamentos en pacientes con síndrome de Williams porque encontraron mielina más delgada y un número reducido de oligodendrocitos maduros en muestras de cerebro de sujetos humanos que tenían el síndrome de Williams, en comparación con el cerebro humano típicomuestras
"Los ratones no son humanos, pero la patología es similar en este caso, lo que significa que esto podría ser traducible", dice Feng. "Podría ser que en estos pacientes, si mejora la mielinización desde el principio, al menos podría mejoraralgunas de las condiciones. Esa es nuestra esperanza "
Dichos investigadores probablemente ayudarían principalmente a los problemas sociales y motores finos causados por el Síndrome de Williams, no a los síntomas que se producen por la eliminación de otros genes, dicen los investigadores. También pueden ayudar a tratar otros trastornos, como los trastornos del espectro autista,en que la mielinización se ve afectada en algunos casos, dice Feng.
"Creemos que esto se puede expandir al autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. Para estas afecciones, la mejora de la mielinización puede ser un factor importante en el tratamiento", dice. "Ahora estamos revisando otros modelos animales de trastornos del neurodesarrollo para ver si tienendefectos de mielinización y si la mielinización mejorada puede mejorar parte de la patología de los defectos "
La investigación fue financiada por la Fundación Simons, el Centro Poitras para la Investigación de los Trastornos Afectivos en el MIT, el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad del MIT y Harvard, y el Centro Simons para el Cerebro Social en el MIT.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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