Se ha colocado una mutación genética de novo que codifica una proteína cerebral en un niño con autismo en los cerebros de los ratones. Estos ratones mostraron alteraciones severas de comportamientos específicos que se parecen mucho a los observados en el trastorno del espectro autista humano o TEA.
Este hallazgo importante de un estudio publicado en el Revista de investigación clínica "presenta la excitante posibilidad de una potencial base mecanicista, al menos en un subconjunto de pacientes, para algunos de los comportamientos alterados observados en el TEA y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad o TDAH", dijo Aurelio Galli, Ph.D., profesor de cirugía en la Universidad de Alabama en Birmingham.
La investigación fue dirigida por los autores correspondientes Galli y Mark Wallace, Ph.D., neurobiólogo y decano de la Universidad de Vanderbilt.
La proteína cerebral estudiada es el transportador de dopamina, o DAT. Ciertas neuronas cerebrales liberan el neurotransmisor dopamina desde los extremos de sus axones. La dopamina cruza la unión o sinapsis, entre ese axón y una neurona vecina, desencadenando una respuesta en eseneurona receptora. DAT, que se encuentra en la membrana de la neurona transmisora, tiene el trabajo de la recaptación de dopamina, bombeando la dopamina liberada a la neurona transmisora desde la sinapsis, terminando así la respuesta de la neurona receptora.
La actividad cerebral que involucra el sistema de dopamina en la región del cerebro llamada estriado es un regulador crítico de la actividad motora, la motivación, la atención y el procesamiento de recompensas. Dado el papel integral del sistema de dopamina en las funciones cerebrales críticas, no sorprende queLa desregulación de este sistema neurotransmisor se ha implicado en trastornos neuropsiquiátricos que incluyen la enfermedad de Parkinson; abuso de sustancias con heroína, cocaína, velocidad, nicotina y otras drogas; trastorno bipolar; TDAH; y recientemente TEA.
Galli, Wallace y sus colegas estudiaron una mutación en el gen para DAT humano que se encontró en un niño con ASD. Esta mutación genera una sustitución en el aminoácido 356 de DAT, un cambio de treonina a metionina, por lo que el DAT mutante se llamaDAT T356M.
Un estudio previo dirigido por Galli y Eric Gouaux, Ph.D., profesor de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon, introdujo la mutación en el DAT de la mosca de la fruta; en las moscas, el DAT T356M produjo comportamientos anormales de aumento de la actividad locomotora,miedo, actividad repetitiva e interacción social alterada, que recuerdan las alteraciones del autismo. Los estudios bacterianos sugirieron que el DAT T356M se voltea del revés en comparación con el DAT normal, de modo que el DAT T356M bombea dopamina de manera anormal fuera de una célula en lugar de dentro de la célula.
Ahora Galli, Wallace y la estudiante de doctorado / doctorado Gabriella DiCarlo han informado sobre el primer estudio de DAT T356M en un cerebro de mamífero.
Los ratones que eran homocigotos con dos copias de la mutación del gen DAT T356M mostraron cambios severos en el comportamiento que se asemejan a los comportamientos humanos de TEA y TDAH y alteraciones significativas en la fisiología del cerebro. El TDAH es una comorbilidad común de TEA. Por el contrario, no se observaron cambios enratones que solo tenían una copia de la mutación del gen DAT T356M, en comparación con los ratones normales.
Los ratones con DAT T356M mostraron una pérdida en las interacciones sociales, una pérdida de dominio social y disminución de la sepultura de mármol, un comportamiento innato de los ratones de laboratorio que está motivado por su deseo de investigar. Los ratones con DAT T356M mostraron un comportamiento de crianza repetitivo y mejoróAprender a mantener el equilibrio en una varilla giratoria, que está vinculada a la propensión al comportamiento repetitivo.
Los ratones DAT T356M también mostraron hiperactividad, medida por el aumento de la actividad locomotora espontánea. Significativamente, cuando los ratones fueron tratados con dos compuestos diferentes que bloquean la actividad DAT, su comportamiento hiperactivo disminuyó. "El trabajo futuro debe tener como objetivo determinar si el bloqueo de laDAT puede eliminar o aliviar los cambios de comportamiento más complejos observados en animales DAT T356M ", dijo Galli.
El comportamiento social alterado y la hiperactividad se relacionaron con la actividad alterada de señalización del neurotransmisor de dopamina en los cerebros de los ratones DAT T356M. A nivel fisiológico, los investigadores encontraron alteración de la neurotransmisión y eliminación de dopamina estriatal.
Los coautores con Galli y Wallace en el estudio, "La mutación del transportador de dopamina ligada al autismo altera la neurotransmisión estriatal de dopamina y los comportamientos dependientes de la dopamina", fueron Gabriella E. DiCarlo, Fiona E. Harrison y Kyle E. Bundschuh, Universidad de Vanderbilt;Jenny I.Aguilar y Heinrich JG Matthies, Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la UAB; Alyssa West y Parastoo Hashemi, Universidad de Carolina del Sur; Freja Herborg, Mattias Rickhag y Ulrik Gether, Universidad de Copenhague, Dinamarca; y Hao Chen, DRI BiosciencesCorporación, Frederick, Maryland.
El apoyo provino de los Institutos Nacionales de Salud otorga DA038058, DA35263, MH115535, MH114316, MH106563 y GM007347.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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