La gran mayoría de los casos mortales de cáncer de pulmón 85 por ciento se denominan carcinomas de pulmón de células no pequeñas CPCNP, que a menudo contienen un gen mutado llamado LKB1. Los investigadores del Instituto Salk ahora han descubierto precisamente por qué los resultados inactivos de LKB1 en el desarrollo del cáncerLos sorprendentes resultados, publicados en la versión en línea de Descubrimiento de cáncer el 26 de julio de 2019, resalte cómo LBK1 se comunica con dos enzimas que suprimen la inflamación además del crecimiento celular, para bloquear el crecimiento tumoral. Los hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para el NSCLC.
"Por primera vez, hemos encontrado objetivos directos específicos para LKB1 que previenen el cáncer de pulmón y descubrimos, de forma inesperada, que la inflamación juega un papel en el crecimiento de este tumor", dice el profesor Reuben Shaw, director del Cáncer SalkCentro y autor principal del artículo: "Con este conocimiento, esperamos poder desarrollar nuevos tratamientos para esta gran fracción de pacientes con cáncer de pulmón".
Cuando funciona normalmente, LKB1 actúa como un supresor de tumores, previniendo activamente la formación de cáncer en primer lugar. Los científicos sabían que el gen LKB1 funcionaba como el capitán de un equipo de relevos, transmitiendo señales celulares, como un bastón, a enzimas llamadas quinasas, que luego transmitió la señal a otras enzimas en una reacción en cadena. LKB1 actúa como el capitán de un equipo formado por 14 compañeros de equipo de quinasas diferentes. Pero cuál de estas quinasas es específicamente responsable de llevar a cabo la función supresora de tumores de LKB1 no ha quedado claromás de 15 años desde que LKB1 se identificó por primera vez como un gen principal alterado en el cáncer de pulmón. En 2018, el laboratorio de Shaw resolvió el primer paso de esta unidad molecular mostrando que 2 de los 14 compañeros de equipo las principales enzimas conocidas para controlar el metabolismo y el crecimientosorprendentemente no fueron tan importantes para los efectos de LKB1 para bloquear el cáncer de pulmón como la mayoría de los científicos habían asumido. Eso dejó a 12 de sus compañeros de quinasa como potencialmente importantes, pero casi nada se sabían sobre ellos.
"Esto es como un caso de detective de cáncer. Sospechamos que una de estas 12 quinasas era probablemente la clave de los efectos supresores de tumores de LKB1, pero no estábamos seguros de cuál", dice Pablo Hollstein, primer autor del artículoy un becario postdoctoral en Salk.
Para averiguarlo, el equipo utilizó la tecnología CRISPR combinada con el análisis genético para inactivar cada quinasa sospechosa de una en una y luego en combinaciones. Observaron cómo las inactivaciones afectaron el crecimiento y el desarrollo del tumor tanto en cultivos celulares de células NSCLC como en unmodelo genético de ratón NSCLC. Los experimentos apuntaron a los investigadores a dos quinasas: una llamada SIK1 tuvo el efecto más fuerte para evitar que se formaran tumores. Cuando SIK1 se inactivó, el crecimiento tumoral aumentó; y cuando una quinasa relacionada, SIK3, también se inactivó, el tumorcreció aún más agresivamente.
"Descubrir que de las 14 quinasas fueron SIK1 y SIK3 los jugadores más críticos es como descubrir que el quarterback de reserva relativamente desconocido que casi nunca juega es en realidad uno de los quarterbacks más importantes en la historia del deporte", diceShaw.
También se sabe que LKB1 desempeña un papel en la supresión de la inflamación en las células en general, por lo que los investigadores se intrigaron al descubrir que SIK1 y SIK3 inhibían específicamente la respuesta de inflamación celular en las células de cáncer de pulmón. Por lo tanto, cuando LKB1 o SIK1 y SIK3 se mutanen tumores, la inflamación aumenta, lo que impulsa el crecimiento tumoral
En una línea relacionada, el profesor de Salk Marc Montminy publicó recientemente un artículo junto con Shaw, identificando los cambios metabólicos a los que SIK1 y SIK3 "pasan el testigo", revelando tres pasos del relevo iniciados por LKB1.
"Al atacar el problema del cáncer de pulmón desde diferentes ángulos, ahora hemos definido una única ruta directa que sustenta la forma en que se desarrolla la enfermedad en muchos pacientes", dice Shaw, quien ocupa la silla William R. Brody. "Hemos estado trabajandoen este proyecto desde que comencé mi laboratorio en 2006, por lo que es increíblemente gratificante y sorprendente descubrir que la inflamación es una fuerza impulsora en la formación de tumores en este conjunto de cánceres de pulmón muy claramente definido. Este descubrimiento resalta la naturaleza de la investigación científica y cuán importantees comprometerse a buscar problemas difíciles y complicados, incluso si lleva más de 10 años obtener una respuesta "
A continuación, los investigadores planean investigar más a fondo cómo estos cambios en la inflamación provocados por la quinasa desencadenan el crecimiento de tumores pulmonares en NSCLC
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud R35CA220538 y P01CA120964, la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, The Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust subvención # 2012-PG-MED002 y la American Cancer SocietyACS # 124183-PF-13-023-01-CSM y PF-15-037-01-DMC.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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