Un estudio del Centro de Cáncer Vanderbilt-Ingram y el Departamento de Asuntos de Veteranos dirigido por Anna Vilgelm, MD, PhD, y Ann Richmond, PhD, ha identificado un posible tratamiento de segunda línea para pacientes con melanoma.
El tratamiento potencial haría que los inhibidores de CDK4 / 6, una clase de medicamentos recetados para algunos cánceres de seno, también sean efectivos contra el melanoma al combinar los inhibidores con compuestos MDM2, que actualmente están en desarrollo de medicamentos. Utilizando xenoinjertos derivados de pacientes con melanoma en modelos de ratónVilgelm y sus colegas descubrieron primero los mecanismos moleculares de la resistencia a CDK4 / 6 y luego probaron si la terapia de combinación revertiría ese proceso. Informaron regresión tumoral en múltiples modelos de ratones y en ensayos de cultivo de cortes tumorales humanos.
La investigación fue publicada el 14 de agosto en Medicina traslacional de la ciencia .
"Más del 40% de los tumores de melanoma exhiben pérdida o mutación de CDKN2A, un gen que regula CDK4 / 6 y MDM2 para controlar el ciclo celular", dijo Richmond, profesor de investigación de cáncer de Ingram.
Aunque la activación de CDK4 / 6 es un mecanismo clave para el desarrollo del melanoma, los inhibidores no han tenido la misma eficacia con el melanoma que con el cáncer de mama. Vilgelm y sus colegas trataron de entender por qué. Identificaron la escasez de una proteína específica,p21, en líneas celulares de melanoma como causa probable.
Los antagonistas de MDM2 estabilizan el supresor tumoral, p53, y la expresión inducida de p21, que funciona como un regulador de la progresión del ciclo celular y contrarresta la resistencia a los inhibidores CDK4 / 6.
"Los inhibidores de MDM2 requieren que p53 funcione para funcionar", dijo Vilgelm. "En muchos tipos de cáncer, p53 será mutado o eliminado, y esta pérdida de supresor tumoral permite que los tumores progresen. Sin embargo, en el melanoma, las mutaciones de p53 son relativamenteraro. Por lo tanto, es probable que la terapia combinada de inhibidores de MDM2 y CDK4 / 6 beneficie a un gran grupo de pacientes con melanoma ".
Por lo tanto, es probable que la terapia combinada de inhibidores de MDM2 y CDK4 / 6 beneficie solo a pacientes con p53 y melanoma de tipo salvaje RB, dijo.
Aunque las terapias efectivas para el melanoma, en particular las inmunoterapias, han estado disponibles en los últimos años, casi la mitad de los pacientes con melanoma no responden a las inmunoterapias. Los pacientes a menudo también desarrollan resistencia a las terapias dirigidas y requieren un tratamiento de segunda línea una vez que se desarrolla resistencia.
"Creo que este es un buen tratamiento potencial de segunda línea para pacientes con melanoma con tumores de tipo salvaje p53 y RB que no responden o que desarrollan resistencia a inmunoterapias u otras terapias dirigidas", dijo Vilgelm. "Creo que esta combinaciónrealmente tiene sentido en términos de la genética del melanoma "
"Nuestro hallazgo de que la combinación de un inhibidor de CDK4 / 6 con un inhibidor de MDM2 puede superar este impulsor genético del melanoma, es decir, la mutación o la pérdida de CDKN21, es muy prometedor y debe probarse más en ensayos clínicos", dijo Richmond.
La investigación recibió el apoyo de Harry J. Lloyd Charitable Trust, el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación de Investigación del Cáncer de Mama y el Departamento de Asuntos de Veteranos.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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