Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han identificado una molécula que desempeña un papel fundamental en la determinación del destino de las células bajo estrés, al igual que un emperador romano que decide el destino de los gladiadores en el coliseo. Los hallazgos aparecen hoy en la revista Naturaleza y sugerir un posible nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias y otras enfermedades.
La molécula es DDX3X, una enzima que, cuando muta, participa en una variedad de cánceres, como los de mama, pulmón y cerebro, incluido el meduloblastoma, el tumor cerebral maligno pediátrico maligno más común. Las mutaciones DDX3X también están asociadas con el síndrome DDX3X, que se caracteriza por discapacidades intelectuales, convulsiones, autismo, tono muscular deficiente y desarrollo físico más lento.
Los investigadores han determinado que DDX3X también se encuentra en la encrucijada entre la vida y la muerte en las células estresadas. La molécula ayuda a regular la respuesta inmune innata, que es parte del sistema de primera respuesta del sistema inmune. Los investigadores informaron evidencia de que la disponibilidad de DDX3X influyecómo las células interpretan y responden a varios factores estresantes con medidas destinadas a garantizar la supervivencia celular o la muerte celular.
"Los hallazgos hacen que DDX3X sea un objetivo atractivo para diseñar medicamentos que modifiquen la respuesta al estrés y restablezcan el equilibrio para prevenir la inflamación crónica y otras enfermedades", dijo el autor correspondiente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., miembro de St. JudeDepartamento de Inmunología. El autor corresponsal es Richard Gilbertson, MD, Ph.D., anteriormente de St. Jude y ahora del Cancer Research UK Cambridge Institute.
respuesta al estrés
Los investigadores sabían que las células estresadas necesitaban DDX3X para formar compartimentos sin membrana llamados gránulos de estrés. Los gránulos de estrés son esenciales para la supervivencia celular. En este estudio, los científicos demostraron que DDX3X también era crítico para la formación de otro compartimento sin membrana que conducía a la muerte celular a través deuna vía programada de muerte celular inflamatoria.
"Los resultados representan un avance importante en la comprensión de la inmunidad innata y la respuesta al estrés celular, lo que demuestra que la interacción mediada por DDX3X entre dos compartimentos sin membrana permite diferentes destinos celulares", dijo Kanneganti.
inflamación
El laboratorio de Kanneganti tiene un interés de investigación de larga data en la respuesta al estrés celular inflamatorio, particularmente un complejo de múltiples proteínas llamado el inflamasoma NLRP3.
Las infecciones y otros factores estresantes activan NLRP3. La activación conduce a la formación de un compartimento sin membrana en las células y a la secreción de moléculas llamadas citocinas que promueven la inflamación. El proceso también impulsa la vía de muerte celular inflamatoria llamada piroptosis. Sobreactivación del inflamasoma NLRP3da lugar a cánceres y enfermedades autoinflamatorias como la aterosclerosis y la diabetes tipo 2.
Debido a que las células también responden al estrés con la formación de gránulos de estrés, Kanneganti y sus colegas tenían curiosidad acerca de una posible conexión entre la activación del inflamasoma y el ensamblaje de gránulos de estrés.
La búsqueda condujo a DDX3X.
La evidencia
Trabajando primero en glóbulos blancos llamados macrófagos en el laboratorio y luego en ratones con células mieloides que carecían del gen Ddx3x, los investigadores informaron por primera vez que DDX3X interactúa con NLRP3 y promueve la activación del inflamamasoma.
Investigaciones posteriores revelaron que la formación de gránulos de estrés inhibió el inflamasoma NLRP3 al secuestrar DDX3X. Eso limitó la disponibilidad de la molécula para la activación y función del inflamasoma NLRP3. La producción de citocinas proinflamatorias disminuyó junto con la muerte celular por piroptosis.
"Los resultados sugieren que la competencia por DDX3X entre la formación de gránulos de estrés y la activación del inflamasoma NLRP3 permite a los macrófagos interpretar las señales de estrés y elegir su destino", dijo Parimal Samir, Ph.D., de St. Jude.
Agregó Kesavardhana Sannula, Ph.D., de St. Jude: "Nuestro modelo es que la formación de gránulos de estrés inhibe específicamente la disponibilidad de DDX3X para activar el inflamasoma NLRP3, inhibiendo la vía de muerte celular de la piroptosis".
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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