El material genético de cada célula de mamífero está protegido dentro del núcleo. En organismos sanos, el núcleo generalmente de forma redonda obtiene su estabilidad de la envoltura nuclear y la lámina nuclear. Esta última es una red de proteínas intercaladas entre la envoltura nuclear internay el ADN y en gran medida da forma nuclear.
Las anomalías en la forma nuclear se observan con frecuencia en enfermedades humanas como el cáncer. Específicamente, las anormalidades nucleares llamadas micronúcleos pequeñas estructuras nucleares en proximidad del núcleo principal y las ampollas nucleares protuberancias del núcleo principal pueden tener un impacto severo en el ADN genómico.integridad. Estas anomalías se han utilizado históricamente como una herramienta de diagnóstico y pronóstico para varios tipos de cáncer, como el cáncer de mama. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos detrás de su formación no se comprenden completamente.
La ausencia de MOF causa una pérdida estocástica de la forma nuclear
En su último estudio, el laboratorio del director de Max Planck, Asifa Akhtar, descubrió una acumulación espontánea de micronúcleos y ampollas nucleares en las células primarias después de la pérdida de la enzima reguladora epigenética llamada MOF. Esta enzima bien caracterizada facilita la accesibilidad del material genético mediantemodificando las histonas, que son las proteínas sobre las que se envuelve el ADN dentro del núcleo ". MOF deposita grupos acetilo en las histonas. Esto abre la cromatina, el empaquetamiento del ADN, y permite la actividad genética y, por lo tanto, la codificación de proteínas.Nos preguntamos cuál podría ser el vínculo entre el regulador epigenético clásico MOF y las ampollas nucleares anormales y los micronúcleos ", explica Asifa Akhtar.
Para investigar esta pregunta, su equipo, dirigido por el estudiante de doctorado Adam Karoutas, realizó una identificación imparcial del espectro completo de proteínas acetiladas por MOF en la célula. Su análisis reveló que MOF se dirige no solo a las proteínas histonas sino también a las nuclearesproteína de lámina Lamin A / C. Además, el equipo identificó el complejo NSL asociado a MOF responsable de la acetilación de Lamin A / C. Lamin A / C es uno de los bloques de construcción de la lámina nuclear estructurada en malla que actúa como una cubierta viscoelástica para elnúcleo. El estudio reveló que la pérdida de acetilación de Lamin A / C da como resultado núcleos suavizados que son propensos a la presión mecánica y eventualmente a romperse. Las ampollas nucleares y los micronúcleos son mucho más propensos a formarse en estas condiciones.
descomposición genómica en el núcleo
"Estas ampollas nucleares y micronúcleos segregados representan un riesgo para la integridad del material genético celular. Cuando secuenciamos el ADN genómico de las células primarias que carecen de MOF, encontramos un campo de batalla", dice Adam Karoutas, el primer autor delpublicación.
Los investigadores vieron que el colapso de la arquitectura nuclear tritura partes de los cromosomas de la célula mientras que otras partes permanecen completamente intactas. Los segmentos de cromosomas individuales se rompieron en muchos puntos y se volvieron a ensamblar incorrectamente. Faltaban partes enteras, mientras que otras se duplicaron o se reincorporaron en la orientación incorrectaLos científicos y los médicos usan el término "cromotripsis" cromo para cromosoma y thripsis es griego para destruir para describir este desastre genómico. "Tales eventos fatales están asociados con enfermedades congénitas y ocurren en 20-30% de los cánceres altamente agresivos. Sin embargo,por primera vez, pudimos observar cromotripsis en células primarias que carecen solo de MOF ", dice Adam Karoutas.
El intento desesperado de los mecanismos de reparación del ADN de la célula para volver a ensamblar los fragmentos y reparar el daño conduce a mutaciones que eventualmente causan que la división celular y la muerte celular se salgan de control. En un intento por comprender los mecanismos moleculares subyacentes detrás de este fenómeno, elLos investigadores investigaron el paisaje epigenético de las anomalías nucleares. Para su sorpresa, descubrieron que era totalmente diferente en ampollas nucleares y micronúcleos en comparación con sus núcleos principales adyacentes.
Un mecanismo epigenético en el control de daños
"Mientras que los núcleos principales presentaban un equilibrio de regiones de ADN" empaquetadas libremente "y" apretadas "denominadas eucromatina y heterocromatina respectivamente, observamos que el ADN dentro de micronúcleos y ampollas nucleares estaba principalmente en el estado de heterocromatina. Este empaquetado más apretado y densoSe cree que la forma de ADN principalmente suprime la actividad genética ", dice Adam Karoutas.
Los científicos calificaron este fenómeno recientemente observado como Enriquecimiento de heterocromatina en anormalidades nucleares HENA. Al igual que HENA decorando una mano, las modificaciones de histonas cubrían el ADN dentro de anormalidades nucleares ". Lo más sorprendente es que HENA parece tener un impacto en la transcripción génica.Detiene el proceso mediante el cual el ADN se utiliza como plantilla para producir ARN. Por lo tanto, los genes que están "atrapados" dentro de las anomalías nucleares y están potencialmente dañados, simplemente se desactivan en lugar de expresarse. Sugerimos que HENA puede jugar un papel protector.papel en las células que acumulan anormalidades nucleares y podrían volverse cancerígenas ", explica Asifa Akhtar.
Prevención del camino a la catástrofe
Los científicos esperan que el trabajo futuro determine el papel que desempeña el mecanismo epigenético HENA en enfermedades asociadas con anomalías nucleares, como el cáncer o el envejecimiento. Otra línea de investigación prometedora es la alteración farmacológica de la acetilación de A / C de Lamin ".probó los inhibidores de la histona desacetilasa. Estos son medicamentos epigenéticos que ya se usan en la terapia contra el cáncer. Funcionan aumentando la acetilación de proteínas en general. En nuestros primeros ensayos en células de mamíferos, observamos un aumento de la acetilación de Lamin A / C que rescató anormalidades nucleares en comparación con las células que carecen de MOF", dice Adam Karoutas." No se entiende cómo se regula la acetilación de Lamin A / C dependiente de MOF en los organismos vivos. Por lo tanto, una caracterización completa de este descubrimiento en modelos de ratones en diferentes tejidos o en el envejecimiento sería el siguiente paso lógico y proporcionauna posibilidad emocionante de desentrañar el potencial terapéutico en el futuro ", dice Asifa Akhtar.
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Materiales proporcionado por Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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