Un nuevo estudio realizado por químicos en la Universidad de Arkansas muestra que la cristalografía de rayos X, el método estándar para determinar la estructura de las proteínas, puede proporcionar información inexacta sobre un conjunto crítico de proteínas, las que se encuentran en las membranas celulares, que ena su vez podría estar conduciendo a un diseño de drogas pobre e ineficiente
Los hallazgos de los investigadores se publicaron hoy en Informes científicos , una publicación de Nature.
"Dos tercios de todos los medicamentos, incluidos los utilizados para la quimioterapia, protegen las proteínas diana que se encuentran en las membranas celulares", dijo Mahmoud Moradi, profesor asistente de química y bioquímica en la Facultad de Artes y Ciencias J. William Fulbright. "Desafortunadamente, XLa cristalografía de rayos X, el estándar de oro para determinar la estructura de las proteínas, tiene muchas limitaciones cuando se trata de las que se encuentran en la membrana celular. Nuestro trabajo expone y, de muchas maneras, explica estas limitaciones ".
Consideradas las moléculas de caballo de batalla de las células, las proteínas son responsables de casi todas las tareas en los sistemas vivos. Algunas proteínas viven dentro de las células, y algunas residen en la membrana celular, una capa externa de lípidos que separa la célula de su entorno externo. Proteínas de membranason críticamente importantes porque regulan el intercambio de información y materiales entre la célula y su entorno, una tarea vital para la supervivencia y la función normal de la célula porque cualquier trastorno en la función de las proteínas puede provocar enfermedades.
El estudio de la función de la proteína es necesario para comprender la base molecular de la enfermedad. Para hacer esto, los investigadores se han basado en la cristalografía de rayos X, la herramienta principal para determinar la forma y la estructura de las proteínas. La cristalografía de rayos X también es esencial paracon el propósito de diseñar medicamentos que manipulen eficientemente la función de las proteínas. Sin embargo, el estudio de la estructura de la proteína de membrana es difícil porque su entorno nativo no es compatible con la cristalografía de rayos X. Los investigadores deben eliminar las proteínas de su entorno nativo y colocarlas en unentorno de lípidos artificiales antes de aplicar la técnica.
Moradi y Thomas Harkey, un estudiante universitario en ese momento y ahora un estudiante de medicina en la Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas, abordaron este problema desde un ángulo diferente. Durante aproximadamente dos años, utilizaron una supercomputadora en el Arkansas HighEl Performance Computing Center ejecuta cálculos continuos de microsegundos que simulan la dinámica molecular de YidC2, una proteína de membrana con un circuito citoplasmático no resuelto cristalográficamente en su estructura molecular. Se sabe que los circuitos citoplasmáticos tienen un significado funcional en las proteínas de membrana.
Las simulaciones de Moradi y Harkey demostraron que el bucle citoplasmático de YidC2 estabilizó toda la proteína, en particular la región C1, un área potencialmente importante para el diseño del fármaco. Los grupos de lípidos altamente polares o cargados interactuaron y estabilizaron el bucle. Este hallazgo demostró que los bucles de membrana no resueltosLas proteínas podrían ser importantes para la estabilización de las proteínas, a pesar de la aparente falta de estructura molecular.
"Por lo general, si parte de una proteína no se resuelve en la cristalografía de rayos X, se interpreta que carece de una estructura particular", dijo Moradi. "Mostramos que para las proteínas de membrana y particularmente partes de la proteína que interactúan con la célulamembrana, esta interpretación no es precisa y podría ser engañosa. Creemos que la explicación alternativa para el trastorno podría ser que la proteína no se estudia en su entorno de membrana nativa ".
Moradi dijo que sus resultados también demostraron que la química computacional y la tecnología de supercomputación pueden usarse para modelar proteínas de membrana con mayor precisión en un entorno que imita su entorno fisiológico.
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Materiales proporcionado por Universidad de Arkansas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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