El 31 de enero de 2019, un niño de 11 años en Japón fue a una clínica médica con fiebre. Los proveedores allí le diagnosticaron influenza, una cepa llamada H3N2, y lo enviaron a casa con un nuevo medicamento llamado baloxavir.
Durante unos días, se sintió mejor, pero el 5 de febrero, a pesar de tomar el medicamento, la fiebre volvió. Dos días después, su hermana de 3 años también tuvo fiebre. A ella también le diagnosticaronInfluenza H3N2 el 8 de febrero.
Un análisis de muestras de gripe recolectadas de ella y su hermano muestra que estaba enferma por una cepa de H3N2 que albergaba un nuevo tipo de mutación, una que Yoshihiro Kawaoka, profesor de ciencias patobiológicas de la Universidad de Wisconsin-Madison, dice que es resistente al baloxavir, es tan capaz de enfermar a las personas como la versión no mutada, y es capaz de pasar de persona a persona.
Él y sus colegas describen esto en un estudio publicado hoy [25 de noviembre de 2019] en Microbiología de la naturaleza que examinó los efectos del tratamiento con baloxavir en muestras de virus de la influenza recolectadas de pacientes antes y después del tratamiento.
"Secuenciamos el genoma viral completo del niño de 11 años con el virus de la influenza sensible a las drogas antes del tratamiento y la muestra de la niña que es resistente a las drogas", dice Kawaoka. "De 13,133 nucleótidos, solo habíauna diferencia de nucleótidos entre los dos "
En otras palabras, lo que distinguió el virus recolectado del hermano antes del tratamiento y el virus recolectado de la hermana más tarde fue una sola mutación, un solo cambio en una sola letra entre los más de 13,000 encontrados en el código genético del virus.
"Te dice que el virus adquirió resistencia durante el tratamiento y se transmitió de hermano a hermana", explica Kawaoka.
El baloxavir es parte de una nueva clase de medicamentos antivirales que se enfoca en la maquinaria que usan los virus de la gripe para copiar su material genético dentro de sus huéspedes humanos o animales. Primero se autorizó en Japón, Estados Unidos y en Hong Kong en 2018 y 2019De hecho, el baloxavir representó el 40 por ciento de la cuota de mercado de los medicamentos contra la influenza en Japón durante la temporada de gripe 2018-2019. Pronto se licenciará en 20 países más, dice Kawaoka.
Sin embargo, como él y sus coautores señalan en el documento, los datos de ensayos clínicos sobre el medicamento revelaron que algunos pacientes infectados con influenza H3N2 o H1N1 que tomaron baloxavir desarrollaron una mutación en la posición 38 de la proteína ácida polimerasa, parte dela maquinaria del virus que está dirigida por el medicamento. Un estudio previo de otro grupo mostró que la mutación particular no se había descrito entre 17,000 muestras de virus H3N2 catalogadas antes de diciembre de 2018.
"El nuevo medicamento es seguro, pasó por la fase tres y fue aprobado de manera segura, pero incluso durante los ensayos clínicos, se identificó la aparición de resistencia a los medicamentos", explica Kawaoka.
De hecho, un estudio previo en pacientes pediátricos mostró que la mutación apareció en las muestras recolectadas de casi 1 de cada 4 de los 77 niños inscritos que también fueron tratados con baloxavir.
"Los virus resistentes al baloxavir emergen con una tasa relativamente alta en los niños", dice Kawaoka, también profesor de virología en la Universidad de Tokio.
Dados estos hallazgos, Kawaoka y su equipo de investigación en Japón estaban interesados en comprender las propiedades de los virus H3N2 y H1N1, cepas comúnmente circulantes que causan enfermedades en las personas, antes y después del tratamiento con baloxavir.
Durante la temporada de gripe 2018-2019, establecieron un sistema para recolectar muestras respiratorias de pacientes antes y después de recibir el nuevo medicamento.
Para la influenza H1N1, los investigadores analizaron 74 muestras de pacientes antes del tratamiento 10 adultos y 64 niños y 22 muestras de pacientes antes y después del tratamiento 7 adultos y 15 niños. No hubo casos de mutación en ninguno de los casos.las muestras antes del tratamiento, pero hubo mutaciones en un adulto y cuatro niños después, o en aproximadamente el 23 por ciento de los pacientes.
Para H3N2, el equipo analizó 141 muestras de pacientes antes del tratamiento 40 adultos y 101 niños, y dos de los niños poseían la mutación. También estudiaron 16 muestras de pacientes antes y después del tratamiento 4 adultos y 12 niños, enque no encontraron mutaciones en muestras de adultos, pero cuatro de las muestras de niños tenían la mutación.
A menudo, los virus que obtienen mutaciones como la resistencia a los medicamentos sacrifican su capacidad de sobrevivir y se propagan bien entre sus huéspedes. Para comprender si esto era cierto para la mutación impulsada por baloxavir, los investigadores cultivaron los virus mutantes en el cultivo celular y aprendieron que crecetan bien como la forma no mutada.
Luego probaron los virus mutantes H1N1 y H3N2 en hámsters y descubrieron que una vez que el virus muta, esa mutación continúa siendo copiada a medida que crece el nuevo virus.
El equipo también probó los virus mutados en hurones y descubrió que la forma mutada era capaz de transmitirse de los animales infectados a los sanos. La gravedad de su enfermedad por la gripe también era similar a la forma no mutada.
Si bien es poco probable que la mutación conduzca a una resistencia generalizada en todo el mundo, Kawaoka dice que podría convertirse en un problema entre los miembros de la familia cercanos y en instalaciones como hospitales y hogares de ancianos. Y, aunque los niños parecen particularmente propensos a la mutación viral conParece que el tratamiento con baloxavir ocurre con menos frecuencia en adultos. También reduce rápidamente la cantidad de virus en los sistemas de pacientes tratados. "Es un buen medicamento para adultos", dice Kawaoka.
Y, explica, los pacientes con H1N1 o H3N2 que desarrollan resistencia al baloxavir con el tratamiento aún responden a otros medicamentos contra el virus.
"El virus resistente a los medicamentos sí transmite, pero hay tantos virus de la gripe en todo el mundo y solo una pequeña población será tratada con este medicamento", dice Kawaoka. "La gran mayoría sigue siendo sensible a los medicamentos".
El estudio fue financiado por la Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón JP18am001007, JP19fm0108006, JP19fk0108031, JP19fk0108056, JP19fk0108058 y JP19fk0108066; el Ministerio de Educación, Cultura, Ciencia, Deportes y Tecnología de Japón 16H06429, 16K21723 y 16; y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. HHSN27220140008C.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por Kelly April Tyrrell. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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