Los estudios a nivel atómico de la arquitectura de las pequeñas proteínas del canal de sodio, críticas para generar señales eléctricas que comienzan cada latido del corazón, están impartiendo detalles sorprendentes sobre su función, mal funcionamiento, interrupción por muchas mutaciones de la enfermedad y respuesta a la medicación.
De acuerdo con los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington que trabajan en esta área, esta información estructural podría convertirse en la base para desarrollar mejores diagnósticos y medicamentos para problemas del ritmo cardíaco potencialmente mortales.
Sus últimos hallazgos aparecen el 19 de diciembre Celda en el documento, "Estructura del canal de sodio cardíaco". Los autores principales son William Catterall y Ning Zheng, ambos profesores de farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Los primeros autores son Daohau Jiang y Hui Shi, becarios posdoctorales en farmacología de la Universidad de Washington.
"El canal de sodio cardíaco no solo inicia los latidos del corazón, las mutaciones también causan arritmias mortales y los medicamentos antiarrítmicos actúan directamente sobre él para controlar los ritmos cardíacos", explicó Catterall.
El corazón es una maravilla eléctrica y de plomería. Por cada latido, las ondas eléctricas viajan a través de un corazón sano en un patrón que controla su llenado y bombeo de una manera estrechamente coordinada. La velocidad a la que el impulso se propaga a través del tejido cardíacose basa en acciones que tienen lugar a nivel molecular en pequeños poros de proteínas presentes en las membranas de las células cardíacas.
Los iones de sodio, un tipo de partículas cargadas, pasan a través de estos pasajes proteicos en el límite de la membrana entre el exterior y el interior de la célula.
El pez globo alberga una toxina que actúa sobre los nervios y los músculos, pero no sobre los canales de sodio del corazón.
La activación e inactivación rápida de estos canales de sodio activados por voltaje son parte de una serie de eventos eléctricos y fisiológicos que mantienen un ritmo cardíaco constante.
"Los canales de sodio funcionan en concierto con los canales de calcio y potasio para impulsar los latidos del corazón a una frecuencia constante durante toda nuestra vida", señaló Zheng.
Cuando los canales de sodio no funcionan correctamente, el corazón puede estar en problemas, incluso hasta el punto de tener contracciones peligrosamente rápidas y descoordinadas que ponen en peligro la vida, explicaron los investigadores.
Específicamente, el canal 1.5 NaV abreviatura latina para sodio, V para voltaje tiene un papel tan indispensable que ciertas mutaciones en esos canales pueden ser fatales, porque otros canales de sodio en el corazón no pueden compensar su pérdida. Estas mutaciones pueden causararritmias peligrosas en adultos e incluso muerte súbita en niños y atletas jóvenes.
Afortunadamente, muchas alteraciones del ritmo cardíaco se pueden tratar con medicamentos que bloquean los canales de sodio cardíacos. Por ejemplo, como el médico de la UW Michael Lenaeus, profesor asistente de medicina de la UW, División de Medicina Interna General y coautor del estudio, señaló, la fibrilación auricular, o "A-fib", es cada vez más frecuente entre los estadounidenses mayores.
Esta condición a menudo se puede tratar eficazmente con el medicamento flecainida. En su estudio reciente, los investigadores buscaron aprender, entre otras cosas, cómo los medicamentos como la flecainida actúan dentro de la forma predominante de canales de sodio que se encuentran en las células cardíacas.
Para obtener un mapa tridimensional de alta resolución de los canales, los científicos utilizaron microscopía crioelectrónica avanzada en el nuevo Centro Beckman para Cryo-EM en la Universidad de Washington. Querían explorar características estructurales importantes de estos canales de sodio yrelacionan su configuración con sus acciones en función fisiológica normal, disfunción, mutaciones de enfermedades, sensibilidad a toxinas y farmacología de fármacos antiarrítmicos.
Según los científicos, sus experimentos proporcionan un plan para comprender muchos aspectos diferentes de los canales cardíacos de sodio.
Entre los hallazgos clave de este trabajo estaban :
Los investigadores pudieron determinar cómo las mutaciones pueden alterar la activación del canal o incluso abolir su inactivación rápida requerida de varias maneras.
En su conclusión, los investigadores observaron que, en general, las estructuras detalladas y de alta resolución que pudieron obtener para el canal cardíaco NaV1.5 les permitieron dilucidar la base molecular de varias de sus funciones vitales específicas, distintivas ypara proporcionar información química clave para el diseño y desarrollo de medicamentos antiarrítmicos más seguros y efectivos.
"Nuestra estructura cryoEM de alta resolución de este icónico canal de sodio proporciona nuevas perspectivas de estructura / función, revela los mecanismos moleculares de muchas arritmias hereditarias y aclara el sitio exacto de unión y el modo de bloqueo del fármaco antiarrítmico flecainida, que se usa para tratarLa fibrilación auricular, un problema cada vez más frecuente en nuestra población que envejece ", dijo Catterall al resumir los resultados.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud R01HL112808 y el Instituto Médico Howard Hughes.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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