Un nuevo enfoque trae la esperanza de nuevas opciones terapéuticas para suprimir la gripe estacional y la gripe aviar: sobre la base de una cáscara vacía de un virus de fago, por lo tanto, no infecciosa, los investigadores de Berlín han desarrollado un fago modificado químicamentecápsida que "sofoca" los virus de la gripe. Los sitios de unión que encajan perfectamente hacen que los virus de la gripe sean envueltos por las cápsides del fago de tal manera que es prácticamente imposible que infecten más las células pulmonares. Este fenómeno se ha demostrado en ensayos preclínicos, también con tejido pulmonar humano Investigadores de la Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie FMP, Freie Universität Berlin, Technische Universität Berlin TU, Humboldt-Universität HU, el Instituto Robert Koch RKI y Charité-Universitätsmedtstsetparticiparon en este trabajo innovador. Los resultados también se están utilizando para la investigación inmediata del coronavirus. Los hallazgos ya se han publicado en Nanotecnología de la naturaleza .
Los virus de la influenza siguen siendo muy peligrosos: la Organización Mundial de la Salud OMS estima que la gripe es responsable de hasta 650,000 muertes por año en todo el mundo. Los medicamentos antivirales actuales son solo parcialmente efectivos porque atacan el virus de la influenza después de que se han infectado las células pulmonares.Sería deseable, y mucho más efectivo, prevenir la infección en primer lugar.
Esto es exactamente lo que promete el nuevo enfoque de Berlín. La cápside del fago, desarrollada por un equipo multidisciplinario de investigadores, envuelve los virus de la gripe tan perfectamente que ya no pueden infectar las células ". Los ensayos preclínicos demuestran que somos capaces de reproducirinofensivos tanto los virus de la gripe estacional como los virus de la gripe aviar con nuestro caparazón de fago modificado químicamente ", explicó el profesor Dr. Christian Hackenberger, jefe del departamento de biología química de la Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie FMP y el profesor de biología química Leibniz Humboldt de HUBerlín. "Es un gran éxito que ofrece perspectivas completamente nuevas para el desarrollo de fármacos antivirales innovadores".
Múltiples enlaces se ajustan como cinta de gancho y bucle
El nuevo inhibidor utiliza una característica que tienen todos los virus de la influenza: existen receptores trivalentes en la superficie del virus, denominados proteína hemaglutinina, que se unen a las moléculas de azúcar ácidos siálicos en la superficie celular del tejido pulmonar.En el caso de infección, los virus se enganchan en su víctima, en este caso, las células pulmonares, como un cierre de gancho y bucle. El principio central es que estas interacciones ocurren debido a enlaces múltiples, en lugar de enlaces simples.
Fue la estructura superficial de los virus de la gripe lo que inspiró a los investigadores a hacer la siguiente pregunta inicial hace más de seis años: ¿No sería posible desarrollar un inhibidor que se una a los receptores trivalentes con un ajuste perfecto, simulando la superficie del pulmón¿células de tejido?
Ahora sabemos que esto es realmente posible, con la ayuda de un habitante intestinal inofensivo: el fago Q-beta tiene las propiedades superficiales ideales y es excelente para equiparlo con ligandos, en este caso moléculas de azúcar, como"cebo". Un caparazón de fago vacío hace el trabajo perfectamente. "Nuestra molécula de andamio multivalente no es infecciosa y comprende 180 proteínas idénticas que están espaciadas exactamente como los receptores trivalentes de la hemaglutinina en la superficie del virus", explicó el Dr.Daniel Lauster, un ex estudiante de doctorado en el Grupo de Biofísica Molecular HU y ahora un postdoctorado en la Freie Universität Berlin ". Por lo tanto, tiene las condiciones de partida ideales para engañar al virus de la gripe o, para ser más precisos, para unirse acon un ajuste espacial perfecto. En otras palabras, ¡usamos un virus de fago para desactivar el virus de la gripe! "
Para permitir que el andamio Q-beta cumpla la función deseada, primero debe modificarse químicamente. Producido a partir de la bacteria E. coli en TU Berlin, el grupo de investigación del profesor Hackenberger en FMP y HU Berlin usa química sintética para unir moléculas de azúcar a laposiciones definidas de la cáscara del virus.
El virus está engañado y envuelto
Varios estudios que utilizan modelos animales y cultivos celulares han demostrado que la estructura esférica modificada adecuadamente posee una fuerza de unión considerable y un potencial inhibidor. El estudio también permitió al Instituto Robert Koch examinar el potencial antiviral de las cápsidas de fagos contra muchas cepas actuales del virus de la influenza, yincluso contra los virus de la gripe aviar. Su potencial terapéutico incluso se ha demostrado en el tejido pulmonar humano, ya que otros investigadores del Departamento Médico, División de Infectiología y Neumología de Charité pudieron demostrar: Cuando el tejido infectado con virus de la gripe fue tratado con el fagocápsida, los virus de la gripe prácticamente ya no podían reproducirse.
Los resultados están respaldados por pruebas estructurales proporcionadas por científicos de FU del Centro de Investigación de Microscopía Electrónica FZEM: la microscopía crioelectrónica de alta resolución y la microscopía crioelectrónica muestran directamente y, sobre todo, espacialmente, que el inhibidor encapsula completamenteAdemás, se utilizaron modelos matemático-físicos para simular la interacción entre los virus de la influenza y la cápside del fago en la computadora ". Nuestros cálculos asistidos por computadora muestran que el inhibidor diseñado racionalmente se adhiere a la hemaglutinina y envuelve completamente elvirus de la influenza ", confirmó la Dra. Susanne Liese de la AG Netz de la Freie Universität Berlin." Por lo tanto, también fue posible describir y explicar matemáticamente la alta fuerza de unión ".
El potencial terapéutico requiere más investigación
Estos hallazgos ahora deben ser seguidos por más estudios preclínicos. Todavía no se sabe, por ejemplo, si la cápside del fago provoca una respuesta inmune en los mamíferos. Idealmente, esta respuesta podría incluso potenciar el efecto del inhibidor. Sin embargo,También podría ser el caso de que una respuesta inmune reduzca la eficacia de las cápsides de fagos en el caso de exposición a dosis repetidas, o que los virus de la gripe desarrollen resistencias. Y, por supuesto, aún no se ha demostrado que el inhibidor también sea efectivo en humanos.
No obstante, la alianza de investigadores de Berlín está segura de que el enfoque tiene un gran potencial. "Nuestro inhibidor multivalente tridimensional y racionalmente desarrollado apunta a una nueva dirección en el desarrollo de aglutinantes de virus de la influenza estructuralmente adaptables. Este es el primer logro desu tipo en la investigación multivalencia ", enfatizó el profesor Hackenberger. El químico cree que este enfoque, que es biodegradable, no tóxico y no inmunogénico en estudios de cultivo celular, en principio también puede aplicarse a otros virus y posiblemente también a bacterias.Es evidente que los autores consideran la aplicación de su enfoque al coronavirus actual como uno de sus nuevos desafíos. La idea es desarrollar un medicamento que evite que los coronavirus se unan a las células huésped ubicadas en la garganta y las vías respiratorias posteriores, evitando así la infección.
Alianza universitaria de Berlín en su mejor momento
La cooperación entre científicos de diferentes disciplinas desempeñó un papel importante en el descubrimiento del nuevo inhibidor de la gripe. Biólogos, químicos, físicos, virólogos, científicos médicos y especialistas en imágenes de tres universidades de Berlín HU, Freie Universität Berlin y TU, el Instituto Robert Koch, Charité y, por último, pero no menos importante, FMP participaron en el proyecto. "En mi opinión, un proyecto tan complejo solo podría haberse llevado a cabo en Berlín, donde realmente hay expertos para cada tema", declaró el profesor Dr. Andreas Herrmann., Jefe de Biofísica Molecular en HU Berlín. "Fue la mejor alianza de la universidad de Berlín", agregó, "y espero que los estudios de seguimiento sean igualmente exitosos".
El proyecto fue financiado por el Collaborative Research Center 765 Profesor titular Dr. Rainer Haag, Freie Universität Berlin de la Fundación Alemana de Investigación DFG.
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Materiales proporcionado por Forschungsverbund Berlin . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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