Muchos medicamentos contra el cáncer no logran atacar eficazmente los genes de cáncer mutados más comúnmente en humanos, llamados RAS. Ahora, el profesor de Salk Geoffrey Wahl y un equipo de científicos han descubierto detalles sobre cómo el RAS normal interactúa con el RAS mutado y otras proteínas en las células vivas parala primera vez. Los resultados, publicados en Las Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 18 de mayo de 2020, podría ayudar en el desarrollo de mejores terapias contra el cáncer dirigidas a RAS.
"Las proteínas RAS se han estudiado durante décadas porque el gen RAS está cambiado mutado en muchos tipos de cáncer, pero todavía hay cosas nuevas que aprender a medida que desarrollamos herramientas más sofisticadas para estudiar el problema", dice Wahl, co-autor correspondiente, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk y titular de la Cátedra Daniel y Martina Lewis. "Hemos identificado un nuevo mecanismo para regular la actividad enzimática RAS que ayudará a informar estrategias terapéuticas para inhibir las proteínas RAS mutadas involucradas en el cáncer".
La familia de genes RAS ayuda a regular la comunicación celular "señalización" y el crecimiento. Sin embargo, investigaciones previas sugieren que el RAS mutado se desvía del RAS normal en su capacidad para regular los procesos que impulsan el crecimiento tumoral en múltiples tipos de cáncer, incluida la mayoríade los cánceres pancreáticos. Los científicos han intentado durante mucho tiempo apuntar a la actividad de RAS relacionada con el cáncer, pero esto ha resultado muy difícil. Los esfuerzos para comprender con qué proteínas interactúan los RAS normales y mutantes en la célula también han dado respuestas contradictorias debido a la dificultad de replicar el entorno celularen un tubo de ensayo. Y aunque estudios previos han sugerido que las proteínas RAS normales pueden unirse a proteínas RAS mutadas para suprimir el crecimiento tumoral, se desconocía exactamente cómo ocurrieron estas interacciones.
"Mejoramos una tecnología genética existente desarrollada por nuestro laboratorio, que nos permite estudiar las interacciones de proteínas RAS instantáneamente en las células vivas", dice Yao-Cheng Leo Li, científico del proyecto Salk que dirigió este estudio ". La clave paracomprender la función de RAS es poder analizar con precisión las interacciones de proteínas en la membrana celular. Esta nueva tecnología nos permite hacerlo ".
Al igual que ver a un equipo de fútbol ejecutar sin esfuerzo una jugada complicada, el equipo utilizó su herramienta genética de alta potencia que permite que las proteínas que interactúan se iluminen, como las luciérnagas para examinar cómo interactúa RAS con otras proteínas, así como con su mutaciónforma, dentro de las células vivas. Descubrieron que se requería una proximidad cercana en la membrana celular para que una proteína RAS interactuara con otras proteínas RAS, comportamiento que el equipo acuñó "interacciones facilitadas por asociación de membrana" MAFI. La membrana celular es necesaria para las interacciones RASconsigo mismo y algunas otras proteínas que se localizan en el mismo lugar en la membrana celular, por lo que tales interacciones no se encontraron previamente en estudios de probeta.
El equipo también descubrió inesperadamente un nuevo mecanismo para regular la cantidad de proteínas RAS en la célula. Descubrieron que si colocaban un pequeño fragmento de una proteína que interactúa fuertemente con RAS en la membrana, MAFI permitiría que esta proteína se una a RASmuy estrechamente, y esto podría inhibir mejor la función RAS, creando un complejo RAS inactivo. La célula tiene un mecanismo para detectar y eliminar complejos RAS inactivos utilizando pequeñas estructuras llamadas lisosomas para realizar este "limpieza de la casa". Debido a que la célula murió como resultado de la eliminaciónlas proteínas RAS, este hallazgo nuevo e inesperado puede ayudar en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.
"Estos hallazgos definen nuevos mecanismos de regulación de señalización RAS", dice Nikki Lytle, autor del artículo y becario posdoctoral de Salk. "Esto proporciona un modelo inesperado para la supresión de RAS, que podría conducir a nuevas estrategias para atacar RAS mutado en el futuro"
En el futuro, los investigadores esperan que su descubrimiento se pueda utilizar para desarrollar una nueva clase de terapias dirigidas a RAS, que pueden requerir la administración de medicamentos a través de enfoques de vanguardia que involucran nanopartículas o virus que pueden atacar células malignas.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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