"La estrategia fue diseñar el medicamento para poder engancharse en el agujero de la FTase y GGTase I, de lo contrario, la superficie de las proteínas es demasiado grande y resbaladiza", explica la Dra. Junko Ohkanda de la Universidad de Shinshu detrás de ellapapel elegido por Química - Una revista europea como un "papel caliente"
Las compañías farmacéuticas de todo el mundo han estado tratando de inventar un medicamento efectivo para atacar las proteínas K-Ras durante los últimos 20 a 30 años. Cuando las proteínas K-Ras mutan, hacen que el interruptor múltiple permanezca encendido perpetuamente, convirtiéndose en una sustancia agresiva y agresiva.forma no tratable de cáncer. En 90 a 100% de los cánceres de pulmón y pancreáticos difíciles, se dice que K-Ras juega un papel. Se dice que 30% de todos los cánceres tienen alguna forma de mutación Ras.
Los científicos han tenido problemas para diseñar un medicamento para infiltrarse en K-Ras debido a la falta de bolsillos interactivos. Se ideó una nueva estrategia para atacar la FTasa, una enzima importante en la modificación de lípidos de K-Ras. Sin FTase, la K mutada-Ras no podría multiplicarse incontrolablemente. Los científicos han desarrollado un gran número de inhibidores de FTasa, pero les resultó difícil inactivar la modificación de K-Ras.
Incluso cuando se inhibió la FTasa, las modificaciones de K-Ras no se detuvieron porque la GGTasa I también estaba reaccionando con la K-Ras, a pesar de su diferente cavidad reactiva. No se entendió por qué, hasta que su mecanismo se aclaró que FTase y GGTase IAmbos están hechos de dos partes de proteínas, una de las cuales es la misma, con exactamente el mismo ADN.
Cerca de la cavidad activada FTase y GGTase I tengo el mismo grupo de aminoácidos ácidos, como el ácido glutámico y el ácido aspártico, que llevan una carga negativa. Al observar de cerca el terminal K-Ras C, tenía una carga positiva interactiva. OtroLas proteínas Ras no tienen esta área con carga positiva. Solo K-Ras tiene este grupo de cargas positivas. Es por eso que incluso si se inhibió la FTasa, la K-Ras aún reaccionó con la GGTasa I, a pesar de que su cavidad era diferente.
Aquí es donde la Dra. Ohkanda tuvo su momento de inspiración. En teoría, el bolsillo de la enzima y la clave de cistina se unen y unen. Pero en este caso las superficies de las proteínas, con el más y el menos, también interactúan.Incluso si se inhibe la FTase, el K-Ras interactuó por error con la GGTase I. La Dra. Ohkanda y sus colegas pensaron que con un compuesto podrían trabajar dos funciones.
La estrategia fue diseñar una molécula para imitar la parte del K-Ras que actúa en el bolsillo activo y también en la superficie ácida. No hace falta decir que la función del medicamento debe ocurrir dentro de la célula. Moléculas grandes que sonútiles en las interacciones proteína-proteína a menudo son demasiado grandes para entrar en la célula. Este es un problema que enigma a muchos desarrolladores de medicamentos: métodos de administración.
La Dra. Ohkanda pensó que si podía diseñar racionalmente el tiol en el extremo del K-Ras para engancharse en el bolsillo activo de FTase y GGTase I, la porción de carga positiva interactiva extendida podría interactuar y penetrar en la membrana celular. Sila porción de cisteína podría engancharse en la cavidad, la cadena positiva interactiva conectada puede ser pequeña y entregarse estratégicamente a la superficie ácida de las enzimas. Era difícil minimizar el tamaño del compuesto al tiempo que aumentaba su estabilidad y mantenía su capacidad para la producción química.reacciones. Al usar un peptidomimético de la misma longitud y la misma clave, pudieron penetrar con éxito la célula in vitro, interrumpiendo la multiplicación de K-Ras desbocada.
Se necesitan más estudios para aumentar la actividad del compuesto, realizar pruebas in vivo y evaluar su toxicidad mucho antes de que el compuesto pueda usarse como tratamiento para el cáncer. El Dr. Ohkanda continúa trabajando con un equipo internacional de expertos para dilucidarmecanismo de acción y sus interacciones para diseñar racionalmente medicamentos efectivos para detener la multiplicación de tales células.
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Materiales proporcionados por Universidad de Shinshu . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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