Para los investigadores que buscan comprender y algún día tratar ciertas dolencias neuropsicológicas, un lugar para comenzar es una molécula conocida como GABA, que se une a las moléculas receptoras en las neuronas y ayuda a regular las tasas de activación neuronal en el cerebro. Ahora, los investigadores han producido un mapa detalladode uno de esos receptores GABA, que revela no solo la estructura del receptor sino también nuevos detalles de cómo se mueve de su estado inactivo a activo, escribe un equipo el 17 de junio Naturaleza .
Los científicos nunca antes habían visto esos detalles en un receptor humano, dijo Cornelius Gati, biólogo estructural del Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC del Departamento de Energía y autor principal del nuevo artículo. Información sobre la estructura de la molécula y sus transiciones entrelos estados podrían ayudar a los científicos a comprender mejor los receptores GABA y pueden ayudar a los químicos a diseñar mejores medicamentos para tratar la adicción, la psicosis y otras afecciones.
GABA, abreviatura de ácido gamma aminobutírico, es fundamental para el funcionamiento adecuado de nuestro cerebro. Cuando se libera, se une a las neuronas en uno de los dos receptores, GABAA y GABAB, y ralentiza sus tasas de disparo. Los medicamentos que imitan a GABA generalmente tienen un efecto calmanteefecto: la benzodiacepina tranquilizante, por ejemplo, funciona uniéndose a GABAA y activando el receptor.
En el nuevo estudio, Gati y sus colegas centraron su atención en GABAB, usando microscopía crioelectrónica para tomar imágenes detalladas de la molécula. La técnica consiste en congelar una muestra para preservarla mejor bajo las duras condiciones en un microscopio electrónico, y suLa principal ventaja es que puede atrapar moléculas en un estado más natural que otros métodos.
En este caso, los científicos esperaban mapear la estructura de GABAB tanto en estados inactivos como activos, vinculados a GABA. Pero cuando revisaron los datos de sus experimentos, descubrieron que también habían captado más detalles de lo que habían anticipado. Esos nuevosLos hallazgos incluyen la existencia y mapas aproximados de dos estados intermedios que, según Gati, "ni siquiera sabíamos que existían"
Pero quizás, más importante que los estados intermedios mismos, fue observar, por primera vez, la forma activa de GABAB, dijo Vadim Cherezov, biólogo estructural de la Universidad del Sur de California y otro autor principal del nuevo artículo.
Para capturar el estado activo, el equipo agregó dos moléculas a la mezcla con GABAB y tomó imágenes adicionales de cryo-EM. Agregando esas moléculas, una molécula similar a GABA y otra, llamada modulador alostérico positivo o PAM, que bien-sintoniza la función GABAB: receptor GABAB estabilizado en su estado activo.
La posibilidad de ver cada uno de esos pasos junto con nuevos detalles, como el sitio donde el PAM se une al GABAB, dijo Cherezov, podría ayudar a los investigadores a diseñar mejores medicamentos para tratar la enfermedad neuropsicológica.
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Materiales proporcionado por Laboratorio nacional de aceleración DOE / SLAC . Original escrito por Nathan Collins. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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