Los patógenos virales y bacterianos ejercen proteínas patógenas o virulentas que interactúan con objetivos de alto valor dentro de las células humanas, atacando lo que se conoce como el interactoma del huésped. El interactoma del huésped es el mapa de red de todas las interacciones proteína-proteína dentro de las células.
Estas redes se han estudiado en organismos tan diversos como plantas, humanos y lombrices intestinales, y muestran similitud con redes sociales como Facebook o mapas de rutas de aerolíneas. En Facebook, algunas personas tendrán una gran cantidad de conexiones de amigos, algunastienen muchos, y una gran mayoría tendrá muchos menos. De manera similar, las aerolíneas tienen algunos centros por los que pasan muchos pasajeros en el camino a sus destinos.
Los interactomas de host muestran una cantidad limitada de concentradores de alta potencia, donde una proteína tiene una gran cantidad de conexiones, y una cantidad limitada de cuellos de botella importantes, que son sitios con una gran cantidad de rutas cortas hacia un nodo. Estos sonobjetivos clave para los patógenos mientras buscan tomar el control de la célula infectada, para que pueda recablear el flujo de información de la célula y causar enfermedades.
Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham, dirigidos por Shahid Mukhtar, Ph.D., profesor asociado de biología en la Facultad de Artes y Ciencias de la UAB, ahora han construido un interactoma que incluye el interactoma huésped de células epiteliales de pulmón integrado con un SARS-Interactoma CoV-2. La aplicación de herramientas de análisis de biología en red a este interactoma humano / SARS-CoV-2 ha revelado posibles mecanismos moleculares de patogénesis del SARS-CoV-2, el virus responsable de la pandemia COVID-19. La investigación de la UAB, publicadaen la revista iScience , identificó 33 dianas terapéuticas de alto valor para el SARS-CoV-2, que posiblemente estén involucradas en la entrada, proliferación y supervivencia del virus para establecer la infección y facilitar la progresión de la enfermedad. Estos conocimientos moleculares pueden fomentar terapias efectivas, utilizando combinaciones de medicamentos existentes, parapacientes con COVID-19.
En lo que va de 2019, el virus SARS-CoV-2 ha matado a casi 1 millón de personas en todo el mundo y 200.000 en los Estados Unidos.
Los investigadores de la UAB dieron muchos pasos para generar el interactoma humano-SARS-CoV-2 específico de Calu-3, o CSI, que fue el punto de partida para sus análisis de biología de red.
Comenzaron a partir de un interactoma humano integral de interacciones proteína-proteína validadas experimentalmente, publicado en línea en 2015, y luego curaron manualmente otras interacciones proteína-proteína de cuatro estudios de interactoma posteriores. El interactoma humano resultante contenía 18,906 nodos y 444,633 "bordes" -- el término para los enlaces entre los nodos de proteínas.
A partir de dos estudios de 2020, los investigadores compilaron una lista exhaustiva de 394 proteínas del huésped que interactúan con el nuevo coronavirus humano; estas proteínas del huésped se denominaron proteínas de interacción del SARS-CoV-2, o SIP. Los SIP incluían 332 proteínas humanas asociadas con elpéptidos de SARS-CoV-2 y 62 proteínas del huésped que interactúan con los factores virales de otros coronavirus humanos, incluidos el SARSCoV y MERS-CoV, las causas del SARS y MERS, que también podrían ayudar a comprender la patogénesis molecular del SARS-CoV-2
Al consultar estos 394 SIP en el interactoma humano, generaron una subred de 12,852 nodos y 84,100 bordes que cubrieron el primer y segundo vecinos de los 373 SIP.
Finalmente, filtraron estas interacciones en el contexto de cambios temporales durante la infección por COVID-19, utilizando un transcriptoma temporal de alta resolución derivado de células epiteliales de las vías respiratorias humanas cultivadas, o Calu-3, tratado con SARSCoV y SARS-CoV-2 duranteLa integración de estos datos de expresión de Calu-3 con la subred de interacción proteína-proteína derivada de SIP dio como resultado un interactoma de SARS-CoV-2 humano específico de Calu-3, o CSI, que contenía 214 SIP que interactuaban con su primer y segundo vecinoy formando una red de 4,176 nodos y 18,630 bordes.
El CSI tenía una distribución de grados de ley de potencia con unos pocos nodos que albergaban una mayor conectividad en comparación con una red aleatoria y, por lo tanto, exhibía propiedades de una red sin escala, similar a los otros interactomas humano-virales generados previamente.
El CSI robusto y de alta calidad se utilizó posteriormente para análisis de rutas funcionales y arquitectónicas asistidas por red.
La agrupación topológica y el análisis de enriquecimiento de la vía mostró que el virus del SARS-CoV-2 ataca los nodos centrales de la red del huésped-viral que participan en las vías funcionales centrales. Los análisis de centralidad de la red descubrieron 33 dianas del SARS-CoV-2 de alto valor para posibles fármacosterapia; estos objetivos posiblemente estén involucrados en la entrada, proliferación y supervivencia viral para establecer la infección y facilitar la progresión de la enfermedad. Un marco de modelado probabilístico dilucidó los circuitos reguladores críticos y los eventos moleculares pertinentes a COVID-19, particularmente las respuestas de modificación del huésped y la tormenta de citocinas.
"En resumen", dijo Mukhtar, "nuestros análisis de topología de red integradora nos llevaron a dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes y las vías de patogénesis del SARS-CoV-2". El laboratorio de Mukhtar continúa trabajando en medicina de red e inteligencia artificial para combatir COVID-19 y otras enfermedades inflamatorias humanas.
Los primeros coautores del estudio, "El marco de biología de red integradora aclara los mecanismos moleculares de la patogénesis del SARS-CoV-2", son los estudiantes graduados Nilesh Kumar y Bharat Mishra, Departamento de Biología de la UAB.
Otros coautores, junto con Mukhtar, son Adeel Mehmood, departamentos de Biología e Informática de la UAB; y Mohammad Athar, Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la UAB.
El apoyo provino de la subvención IOS-1557796 de la Fundación Nacional de Ciencias y la subvención ES030246 de los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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