El laberinto de vasos sanguíneos desordenados en el microambiente tumoral sigue siendo uno de los bloqueos más duros para que las terapias celulares penetren y traten tumores sólidos. Ahora, en un nuevo estudio publicado en línea hoy en Natu r e Cáncer , los investigadores de Penn Medicine descubrieron que la combinación de la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico CAR con un fármaco inhibidor de PAK4 permitió que las células manipuladas se abrieran camino a través de la ingeniería y atacaran el tumor, lo que aumentaba significativamente la supervivencia en ratones.
Los investigadores descubrieron en experimentos de laboratorio que la vascularización en tumores sólidos es impulsada por la reprogramación genética de las células endoteliales tumorales, que recubren las paredes de los vasos sanguíneos, causada por una enzima conocida como PAK4. La eliminación de esa enzima redujo la vascularización anormal del tumory mejora de la infiltración de células T e inmunoterapias de células CAR T en modelos de ratón con glioblastoma GBM, encontró el equipo de Penn. El GBM, el tipo más común y agresivo de cáncer cerebral diagnosticado en más de 22,000 estadounidenses cada año, es conocido por sus características prominentes y anormalesvascularidad y estar inmunológicamente "frío".
"La respuesta en pacientes con GBM de las terapias con células CAR T es universalmente pobre porque las células CAR T tienen problemas para ingresar al tumor", dijo el autor principal Yi Fan, PhD, profesor asociado de Oncología Radioterápica en la Facultad de Medicina de Perelman.en la Universidad de Pensilvania. "Nuestro estudio muestra que desactivar esta reprogramación genética de células endoteliales con un inhibidor de PAK4 puede ayudar a abrir la puerta para permitir que tanto las células T como las células T modificadas lleguen al tumor para hacer su trabajo".
En primer lugar, el equipo realizó un análisis de detección en todo el kinoma de más de 500 quinasas, o enzimas, que regulan la activación de los vasos sanguíneos en las células endoteliales humanas de pacientes con GBM. Descubrieron que PAK4, que anteriormente se había demostrado como un factor de crecimientoen tumores sólidos, fue el culpable. Descubrieron que la eliminación de esa enzima en las células endoteliales de GBM con un fármaco restableció la expresión de proteínas de adhesión que son importantes para el reclutamiento de células inmunitarias y estimuló la infiltración de células T en los tumores.PAK4 cambió la morfología de las células endoteliales, de una apariencia en forma de huso a un adoquín característico en GBM, lo que indica una formación menos caótica de vasos sanguíneos. En otras palabras, "normalizó" el microambiente.
A continuación, en un modelo de ratón GBM, encontraron que la inhibición de PAK4 reducía las anomalías vasculares, mejoraba la infiltración de células T e inhibía el crecimiento tumoral en los ratones. Aproximadamente el 80 por ciento de los ratones knockout para PAK4 sobrevivieron durante al menos 60 días después de que finalizó el experimento, mientras que todos los ratones de tipo salvaje murieron dentro de los 40 días posteriores a la implantación del tumor.
Otro experimento con una terapia de células CAR T dirigida por EGFRvIII y un inhibidor de PAK4 mostró una reducción de casi el 80 por ciento en el crecimiento del tumor en comparación con los ratones que solo recibieron la terapia con CAR T cinco días después de la infusión. En particular, casi el 40 por ciento de los ratones en elEl grupo de terapia combinada sobrevivió incluso cuando todos los ratones de los otros grupos habían muerto 33 días después de la implantación del tumor.
Dirigirse a PAK4 puede brindar una oportunidad única para reacondicionar el microambiente tumoral, además de brindar una oportunidad muy necesaria para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer basada en células T para tumores sólidos, dijeron los autores. Los hallazgos también respaldan la idea de que la normalización de vasos por PAK4La inhibición puede mejorar la administración de fármacos y reducir la privación de oxígeno conocida como hipoxia, lo que conduce a mejores respuestas tumorales a la terapia dirigida, la radiación y la quimioterapia.
"Hasta donde sabemos, somos los primeros en mostrar cómo podemos reprogramar todo el microambiente vascular con un inhibidor de PAK4 y promover la terapia celular", dijo Fan.se puede utilizar para todos los tipos, incluidos los de mama, páncreas y otros, porque la anomalía vascular es una característica común de casi todos los tumores sólidos ".
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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