Una nueva investigación dirigida por investigadores del Centro Médico de Diáconos Beth Israel BIDMC proporciona la primera evidencia directa que vincula la lesión cerebral traumática con la enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica CTE, y ofrece el potencial de una intervención temprana para prevenir el desarrollo de estosenfermedades neurodegenerativas debilitantes. La lesión cerebral traumática puede ser el resultado de lesiones por deportes de contacto repetitivos o de la exposición a explosiones militares, y es uno de los factores de riesgo más importantes tanto para la enfermedad de Alzheimer como para el CTE.
En un estudio publicado hoy en la edición en línea de la revista Naturaleza , los investigadores encontraron que una isoforma deformada de la proteína tau puede desarrollarse tan pronto como 12 horas después de la LCT, poniendo en marcha un curso destructivo de eventos que puede conducir a una neurodegeneración generalizada. Es importante destacar que los investigadores han desarrollado un potente anticuerpo que puedeDetecta y destruye selectivamente esta proteína altamente tóxica.
"TBI es una de las principales causas de muerte y discapacidad en niños y adultos jóvenes y también afecta aproximadamente al 20 por ciento de los más de dos millones de soldados que se han desplegado en Irak y Afganistán", dijo el coautor principal Kun Ping Lu, MD,PhD, Jefe de la División de Terapéutica Traslacional en el Departamento de Medicina de BIDMC y Profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard HMS. "Nuestro estudio muestra que un proceso neurodegenerativo temprano inducido por la proteína tau tóxica puede comenzar solo unas horas después de un traumalesión cerebral. Tanto en los modelos celulares de estrés como en los modelos de ratón que simulan un TBI relacionado con el deporte y el ejército, la producción de esta proteína patógena, llamada cis P-tau, interrumpe el funcionamiento neurológico normal, se propaga a otras neuronas y conduce a la muerte neuronal generalizada. Hemos desarrollado un potente anticuerpo monoclonal que puede prevenir la aparición de neurodegeneración generalizada al identificar y neutralizar esta proteína tóxica y restaurar las neuronas estructurales y neuronaleshabilidades funcionales "
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia en las personas mayores y actualmente afecta a más de 5 millones de estadounidenses y 30 millones de personas en todo el mundo. La encefalopatía traumática crónica es una enfermedad cerebral degenerativa asociada con una serie de síntomas neurológicos que incluyen la toma de riesgos, la agresión ydepresión. CTE también puede conducir a demencia progresiva.
Investigaciones anteriores han demostrado que la fosforilación anormal de la proteína tau subyace al Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. En los últimos años, el laboratorio Lu descubrió que la tau existe en dos isoformas o formas: una funcional y otra que causa la enfermedad.
"La proteína tau saludable se encuentra en el cerebro y sirve para ensamblar y apoyar los microtúbulos, los 'sistemas de andamiaje' que dan a las neuronas su forma única y son parte integral de la memoria y el funcionamiento normal del cerebro", explicó Lu. Pero en Alzheimer, CTE yotras enfermedades neurodegenerativas, denominadas colectivamente tauopatías, la tau se enreda y no puede funcionar correctamente.
"Estudios recientes de CTE en el cerebro de boxeadores, jugadores de fútbol americano y veteranos expuestos a explosiones han identificado extensos enredos neurofibrilares tau", dijo. "Pero, porque estos enredos no se detectaron hasta meses o, más probablemente, años despuésTBI, no se sabe si la tauopatía es una causa o una consecuencia de la enfermedad neurodegenerativa relacionada con TBI. Ahora hemos demostrado que es una causa de estas enfermedades ".
El coautor principal del nuevo estudio, Xiao Zhen Zhou, MD, también investigador de la División de Terapéutica Traslacional de BIDMC y Profesor Asistente de Medicina en el HMS, había desarrollado previamente anticuerpos policlonales capaces de distinguir entre dos isoformas distintas de la proteína tau fosforiladaLa isoforma conocida como trans está en una forma relajada y es importante para el funcionamiento normal del cerebro. La otra isoforma, conocida como cis , tiene una forma retorcida y es propenso a enredarse. Cis P-tau es una proteína patógena temprana que conduce a la tauopatía y la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.
"En este nuevo estudio, queríamos saber si cis P-tau está presente después de una lesión cerebral traumática y, de ser así, cómo eliminarlo del cerebro sin interrumpir el funcionamiento saludable de trans P-tau ", dijo Zhou." Generamos un anticuerpo monoclonal capaz de detectar y eliminar cis P-tau muy temprano en el proceso de la enfermedad "
La tecnología de anticuerpos monoclonales es un enfoque popular de desarrollo de fármacos. Al funcionar como un candado y una llave, permitió a los investigadores detectar y neutralizar solo los tóxicos cis P-tau.
Después de confirmar la existencia de este tóxico cis isoforma tau en el tejido cerebral de humanos que habían muerto de CTE, los autores simularon lesiones relacionadas con deportes de contacto y explosiones en modelos de ratones, y descubrieron que la inducción del cerebro de cis P-tau depende de la gravedad y frecuencia de la lesión.
"TBI leve, también conocido como conmoción cerebral, resulta en moderado y trans ient cis Inducción P-tau ", explicó Lu." Sin embargo, las conmociones cerebrales repetitivas, como pueden ocurrir en los deportes de contacto, pueden resultar en robustas y persistentes cis Inducción de P-tau. Esto es similar a lo que se produce después de una lesión cerebral traumática severa causada por una explosión o impacto ".
Experimentos posteriores revelaron que el cis La proteína P-tau interrumpe los sistemas de andamiaje de microtúbulos del cerebro y el transporte de mitocondrias, la fuente de energía que proporciona energía para la función neuronal, y finalmente conduce a la muerte de las neuronas por apoptosis. La investigación también demostró que, con el tiempo, cis P-tau se propaga progresivamente por todo el cerebro. Tratando la LCT con cis el anticuerpo eliminó el tóxico cis P-tau, evitó la tauopatía generalizada y la muerte de las neuronas y restauró la estructura y función del cerebro.
"Estos experimentos nos dijeron que cis P-tau tiene la capacidad de matar una neurona tras otra, lo que eventualmente conduce a enredos neurofibrilares generalizados y atrofia cerebral, que son las lesiones distintivas de la enfermedad de Alzheimer y el CTE ", dijo Lu." Hemos determinado que cis P-tau es uno de los primeros impulsores de la enfermedad neurodegenerativa después de una lesión cerebral y esa taupatía es una causa de la enfermedad de Alzheimer relacionada con TBI y CTE. También hemos determinado que cis el anticuerpo puede tratar la LCT y prevenir sus consecuencias a largo plazo en modelos de ratón. Los siguientes pasos importantes serán establecer cis P-tau como un nuevo biomarcador para ayudar a permitir la detección temprana y humanizar el cis anticuerpo para el tratamiento de pacientes con TBI ".
"La enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica son enfermedades terribles que progresivamente privan a los individuos de su memoria, juicio y capacidad para funcionar", dijo el coautor del estudio, Alvaro Pascual-Leone, MD, PhD, Jefe de la División de Neurología Cognitiva en BIDMC y Profesorde Neurología en el HMS. Pascual-Leone también se desempeña como Director Asociado del Estudio de Salud de Futbolistas FPHS en la Universidad de Harvard, una iniciativa de varios años para descubrir nuevos enfoques para diagnosticar, tratar y prevenir lesiones en futbolistas profesionales.
"Casos de alto perfil de CTE, como el del fallecido jugador de fútbol Junior Seau, han demostrado vívidamente las trágicas consecuencias de esta aflicción", agregó. "Necesitamos aprender más sobre las causas de CTE para desarrollar mejores formasde diagnosticarlo y tratarlo, y este estudio nos ofrece una prometedora intervención temprana para prevenir las consecuencias patológicas de esta enfermedad. Estos hallazgos también nos ofrecen una nueva forma de abordar la enfermedad de Alzheimer, que plantea una carga asombrosa e insostenible en todo el mundo.individuos y sus familias y priva a la sociedad de las contribuciones de ancianos experimentados y sabios "
El estudio fue financiado, en parte, por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud T32HD040128, UO1NS86659-01; P30AG13846; R01AG029385, R01CA167677; RHL111430; R01AG046319, así como subvenciones de la Asociación de Alzheimer y del Estudio de Salud de Jugadores de Fútbol de HarvardUniversity, una asociación de investigación con la National Football League Players Association.
Lu y Zhou tienen intereses en Pinteon Therapeutics, Inc., que ha licenciado la tecnología Pin 1 de BIDMC.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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