El uso de la terapia génica para administrar una proteína que suprime el desarrollo de los órganos reproductores femeninos puede mejorar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario que ha recurrido después de la quimioterapia, que ocurre el 70 por ciento de las veces y es invariablemente mortal.publicación en PNAS Early Edition, un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH describe cómo una sola inyección de una versión modificada de la Sustancia inhibidora de Mullerian, una proteína crítica para el desarrollo sexual, llevada a cabo en un vector viral de uso común suprimió el crecimiento de los ovarios resistentes a la quimioterapiatumores en un modelo de ratón. Si bien no todos los tumores probados, crecidos a partir de células injertadas de tumores de pacientes, eran sensibles a este tratamiento, los investigadores también describen una forma no invasiva de examinar las células cancerosas in vitro para la respuesta al tratamiento.
"Nuestros hallazgos son importantes porque actualmente no hay opciones terapéuticas para el cáncer de ovario recurrente y quimiorresistente", dice David Pepin, PhD, de los Laboratorios de Investigación Quirúrgica Pediátrica MGH, autor principal del informe ". Esto también es una prueba de conceptoque las terapias de genes con el vector AAV9 pueden usarse para administrar productos biológicos para el tratamiento del cáncer de ovario y representa la primera vez que este enfoque se ha probado en este tipo de modelo de cáncer de ovario ".
Durante el desarrollo embrionario, la sustancia inhibidora de Mullerian MIS es secretada por los tejidos de los embriones masculinos para evitar la maduración del conducto de Mullerian, que de lo contrario daría lugar a órganos reproductores femeninos. El potencial de MIS para tratar el cáncer de ovario y otros tumores reproductivos ha sidoestudiado durante muchos años por Patricia Donahoe, MD, directora de los Laboratorios de Investigación Quirúrgica Pediátrica MGH y autora principal del estudio actual. Investigaciones previas realizadas por el equipo de Donahoe han demostrado que MIS suprime el crecimiento del cáncer de ovario, tanto en animales como en líneas celulares humanas, pordirigido a las células madre cancerosas que sobreviven a la quimioterapia; pero los métodos anteriores de producción de MIS no pudieron generar cantidades suficientes de proteínas de alta calidad para las pruebas preclínicas.
El estudio actual empleó una forma modificada del gen MIS, desarrollado por Pepin para generar proteínas de mayor pureza y efectividad, combinadas con el vector viral aceptado AAV9 para la entrega en la cavidad peritoneal, un sitio común para la recurrencia del cáncer de ovario.La construcción MIS / AAV9 modificada se probó contra células tumorales tomadas del líquido ascítico que se había acumulado en el abdomen de varias pacientes con cáncer de ovario recurrente. Los experimentos iniciales confirmaron que estas células expresaban la proteína del receptor MIS, con marcadores que indicaban su identidad como células madre cancerosas., y que su crecimiento fue inhibido in vitro por MIS. Una sola inyección de la construcción MIS / AAV9 en la cavidad peritoneal de los ratones resultó en una expresión elevada de MIS por múltiples tejidos en toda la cavidad abdominal y en los músculos adyacentes.
La eficacia de la construcción MIS / AAV9 se probó en ratones en los que se implantaron células de cáncer de ovario y reveló que el tratamiento con MIS / AAV9 tres semanas antes de la implantación del tumor inhibió significativamente el crecimiento del tumor. En un experimento clínicamente más relevante, aplicar la terapiaa ratones en los que los tumores ya habían sido inducidos por la implantación de células cancerosas de cinco pacientes diferentes, resultó en una inhibición significativa del crecimiento adicional de los tumores generados a partir de las células de tres de los cinco pacientes. El análisis de muestras de tumores de más de 200 pacientes reveló que 88el porcentaje expresó algún nivel del receptor MIS, y el 65% expresó una expresión de proteínas moderada o alta.
"Dado que la respuesta a la terapia génica MIS no es la misma para todos los pacientes, será importante evaluar primero los tumores de cada paciente para asegurarse de que respondan", dice Pepin, quien es instructor de cirugía en la Facultad de Medicina de Harvard HMS"Si bien aún no hemos identificado los biomarcadores de la respuesta al tratamiento, algo que estamos buscando actualmente, hemos descrito una forma de hacer crecer rápidamente las células tumorales a partir de la ascitis para evaluar la sensibilidad del fármaco. Si un estudio adicional confirma la susceptibilidad de los tumores quimiorresistentesa esta terapia génica MIS, la capacidad de inhibir la recurrencia del tumor podría extender significativamente la supervivencia del paciente ".
"Todas las células tumorales implantadas provenían de pacientes que fallaron en todas las terapias anteriores, por lo que una tasa de respuesta del 60 por ciento es bastante significativa para un solo agente", dice Donahoe, quien es el profesor distinguido de cirugía Bartlett en HMS ".para administrar esta construcción MIS / AAV9, preparada por Guangping Gao, PhD, director del Programa de terapia génica de la Universidad de Massachusetts y líder a largo plazo en el campo de la terapia génica, como una inyección única de acción prolongadael uso de esta proteína efectiva pero compleja, tanto clínicamente factible como amigable para el paciente. Nuestros resultados proporcionan una prueba de concepto y predicen una traducción a la atención al paciente que anteriormente no era posible ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :