El sistema linfático proporciona un flujo lento de líquido desde nuestros órganos y tejidos hacia el torrente sanguíneo. Devuelve líquido y proteínas que se escapan de los vasos sanguíneos, proporciona paso para las células inmunes e inflamatorias de los tejidos a la sangre y alberga nichos clave paraNo se ha entendido bien cómo se desarrolla este sistema, pero ahora los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han descubierto mediante experimentos en ratones que el flujo temprano de líquido linfático es un factor crítico en el desarrollo de la madurezvasos linfáticos.
"Una vez que los vasos linfáticos primarios están en su lugar, tiene que ocurrir una enorme cantidad de maduración, y lo que hemos descubierto es que el proceso de maduración se desencadena por las fuerzas físicas del primer flujo de líquido linfático en un embrión en desarrollo".dijo el autor principal Mark L. Kahn, MD, el profesor Edward S. Cooper, MD / Norman Roosevelt y Elizabeth Meriwether McLure en el departamento de Medicina.
Los resultados, publicados en línea antes de la edición de agosto de la Revista de investigación clínica representan un gran paso adelante en la comprensión científica básica del desarrollo del sistema linfático. También deberían contribuir a una mejor comprensión de los trastornos linfáticos, incluido el linfedema que afecta a muchas mujeres después de una cirugía de cáncer de seno.
Ratones sin flujo linfático
El proyecto fue impulsado en parte por estudios recientes de células endoteliales de vasos linfáticos cultivados que sugirieron que las fuerzas de los fluidos podrían ser un factor importante en la maduración de los vasos linfáticos. Pero no había una forma directa de probar esta hipótesis en animales vivos.
"Nadie había sido capaz de encontrar una manera de detener el flujo linfático en animales embrionarios, sin evitar que sus vasos linfáticos se desarrollen en primer lugar", dijo el primer autor Daniel T. Sweet, PhD, becario postdoctoral en elLaboratorio Kahn.
En humanos y otros mamíferos, el sistema linfático es un sistema de bajo flujo que, a diferencia del sistema circulatorio sanguíneo, no tiene bomba central. En cambio, se basa en la contracción muscular de la pared del vaso linfático maduro y las pequeñas válvulas en los vasos linfáticos para apretarfluido a lo largo y evitar el flujo de retorno.
Los vasos linfáticos colectores más grandes reciben muchas entradas pequeñas de los capilares linfáticos en los tejidos circundantes. "No se puede cerrar uno de los vasos para bloquear el flujo aguas abajo; entran muchos otros afluentes", dijo Sweet.
La solución para probar el papel del flujo en el desarrollo de vasos linfáticos resultó ser una línea de ratones transgénicos, desarrollada anteriormente por el laboratorio Kahn. Al carecer de un gen llamado Clec2, los ratones no pueden producir un cierto receptor en las plaquetas de la sangre, conun resultado notable: las venas que normalmente ayudan a drenar el sistema linfático vuelven a filtrarse en él. Como una marea oceánica que surge en un río, este flujo de sangre aguas arriba detiene el flujo normal de la linfa aguas abajo.
Efectos de no flujo
Con los trazadores fluorescentes, Sweet confirmó que los ratones knock-out Clec2, a medida que se desarrollaron, no tenían flujo neto de linfa. Los animales crecieron con una red primaria de vasos linfáticos de aspecto normal, pero como se había insinuado en estudios previos de placa de laboratorio, esos vasos no lograron desarrollar válvulas.
Inesperadamente, Sweet, Kahn y sus colegas descubrieron que otras dos características principales del sistema linfático tampoco lograron madurar adecuadamente en estos ratones sin flujo.
Normalmente después de la fase inicial de desarrollo de los vasos linfáticos, se produce una fase de remodelación en la que el sistema se vuelve más eficiente. Los vasos forman una estructura jerárquica en la que los vasos más pequeños aguas arriba se alimentan a los vasos más grandes aguas abajo. En los ratones sin flujo,esta remodelación no pudo ocurrir
Además, los investigadores encontraron que las células del músculo liso, que normalmente forman un revestimiento delgado en los vasos linfáticos maduros, y realizan contracciones que ayudan al flujo linfático, en cambio formaron un revestimiento anormalmente grueso, como si la señal habitual para detener la proliferación celular fueradesaparecido.
"Comenzamos pensando que el flujo podría tener un papel solo en la formación de la válvula, pero terminamos dándonos cuenta de que el flujo realmente controla todos los aspectos de la maduración de estos vasos linfáticos", dijo Sweet.
Para demostrar que estos efectos se debieron a la falta de flujo linfático, no a un impacto más directo de la eliminación de Clec2 en los vasos linfáticos, los investigadores apagaron Clec2 solo en las plaquetas, no en otras células, y vieron los mismos resultados.
Los estudios de cultivo celular, realizados con Juan M. Jiminez, PhD, en el laboratorio del colaborador Peter F. Davies, PhD, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio, también confirmaron que el flujo físico de líquido a través de las células de los vasos linfáticos podríaLos propios cambios estimulantes de la expresión génica se parecen mucho a los que se sabe que dirigen el desarrollo de la válvula linfática.
Curiosamente, estas células parecían necesitar no solo un movimiento hacia adelante del fluido, sino al menos una breve inversión, para estimular los cambios en la expresión génica. "Es como tres pasos hacia adelante, un paso hacia atrás, y creemos que esta inversión de flujo eslo que induce la señalización ", dijo Sweet.
Los investigadores ahora planean estudiar con más detalle cómo las células de los vasos linfáticos convierten las fuerzas mecánicas del flujo linfático en los cambios en la expresión génica necesarios para la maduración de los vasos linfáticos. Otro seguimiento será investigar si mecanismos similares relacionados con el flujoImpulsar la maduración de vasos y válvulas en el sistema circulatorio de la sangre.
Kahn espera que la investigación también arroje información útil para tratar los trastornos linfáticos, incluso los que ocurren en adultos. Uno de los más comunes es el linfedema con hinchazón de brazos que puede seguir a la extirpación de los ganglios linfáticos de las axilas durante la cirugía de cáncer de mama ".Sospechamos que el flujo de la linfa funciona incluso después de la madurez, para mantener el entorno molecular y genético apropiado para estos vasos y válvulas linfáticos ", dijo Kahn." Interrumpir ese flujo podría tener efectos adversos a largo plazo en esos vasos y válvulas, por lo queplantea la cuestión de si necesitamos restablecer el flujo rápidamente en el momento de la extracción de los ganglios linfáticos ".
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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