Una colaboración de investigación internacional dirigida por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH ha identificado el primer gen en el que las mutaciones causan la forma común de prolapso de la válvula mitral MVP, un trastorno de la válvula cardíaca que afecta a casi el 2.5 por ciento de la población.papel que recibe la publicación anticipada en línea en Naturaleza , el equipo de investigación informa haber encontrado mutaciones en un gen llamado DCHS1 en miembros afectados de tres familias en las que se hereda MVP.
"Este trabajo proporciona información sobre las vías que regulan el crecimiento y el desarrollo de la válvula e implica una base previamente no reconocida para la integridad estructural a largo plazo de la válvula mitral", dice la autora principal Susan A. Slaugenhaupt, PhD, directora científica de MGH ResearchInstitute, un investigador del Centro MGH para la Investigación Genética Humana, profesor de Genética Neurología en la Facultad de Medicina de Harvard HMS y uno de los principales científicos del grupo colaborativo que realizó la investigación.
Robert Levine, MD, del MGH Corrigan Minehan Heart Center, coautor principal de la Naturaleza el documento dice: "Este hallazgo puede enseñarnos cómo evitar que esta enfermedad congénita se manifieste como una enfermedad en personas que heredan formas mutadas de este gen. Comprender cómo los defectos en este gen causan errores en la formación temprana de la válvula puede indicar formas en quepuede prevenir la progresión de esta afección para mantener la válvula y el corazón sanos y ayudar al paciente a evitar complicaciones ". El otro coautor principal de MGH -David Milan, MD, del Centro de Investigación Cardiovascular MGH- dirigió estudios sobre el impacto genético en elcorazón en modelos de pez cebra.
Una de las cuatro válvulas que controlan el flujo de sangre a través del corazón, la válvula mitral se encuentra entre la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo, que manejan la sangre oxigenada que regresa de los pulmones. La válvula consta de dos valvas que se abren para dejar pasar la sangrey cerca para evitar que se mueva hacia atrás. En MVP, los folletos se vuelven gruesos, alargados y flexibles, evitando que la válvula se cierre por completo y permitiendo que la sangre gotee hacia atrás en un proceso llamado regurgitación. Los pacientes con MVP grave pueden desarrollar dificultad para respirar, cardíacoarritmia, insuficiencia cardíaca o una infección de las válvulas cardíacas; y MVP es la razón más común para la cirugía de la válvula mitral.
Si bien el MVP puede acompañar a trastornos del tejido conectivo como el Síndrome de Marfan, lo más común es que se presente en familias sin tales síndromes. No se había identificado previamente una causa genética específica del MVP familiar, y el primer paso del equipo de investigación de MGH fue vincular la aparición deMVP en una familia numerosa a un factor de riesgo genético ubicado en el cromosoma 11. Ese trabajo dependía de diagnósticos avanzados desarrollados por Levine y sus colegas en el Laboratorio de Ultrasonido Cardíaco MGH que se basaron en su descubrimiento de la forma tridimensional de la válvula mitral.
En el estudio actual, el análisis detallado de ADN de los miembros afectados de esa familia identificó dos mutaciones raras en DCHS1, un gen del cromosoma 11 previamente estudiado en moscas de la fruta. Los experimentos en pez cebra por parte de Milan y su equipo revelaron que la inactivación de un gen análogo condujo adefectos significativos en el desarrollo del corazón en el sitio correspondiente a la válvula mitral, defectos que podrían prevenirse mediante la introducción de la copia normal del gen DCHS1 humano pero no la versión mutada.
En base a esos hallazgos, el equipo de MGH buscó colaborar con otros grupos que estudian MVP para determinar si las mismas mutaciones tenían un papel en otras familias con la condición. Una importante donación de la Fundación Leducq en París permitió la formación de unred compuesta por 11 centros en los EE. UU. y cuatro países europeos, y el análisis de ADN de esos centros identificó a dos familias francesas en las que MVP fue causada por otra mutación DCHS1.
Experimentos adicionales en células indicaron que las mutaciones asociadas a MVP redujeron significativamente la expresión de la proteína DCHS1, lo que ayuda a organizar cómo las células se modelan en los tejidos. El coautor principal Russell Norris, PhD, y su equipo en la Universidad Médica del SurCarolina analizó el desarrollo de ratones en los que una copia del gen DCHS1 fue mutado, como lo está en los miembros de la familia afectados. Sus hallazgos revelaron que el gen desempeña un papel crítico en la formación adecuada de la válvula mitral, la primera evidencia del genpapel en el desarrollo cardíaco, y que la mutación condujo a cambios en la válvula mitral que se asemejan a la enfermedad humana.
"Este descubrimiento requirió la cooperación de múltiples disciplinas y equipos, desde cardiología clínica y diagnóstico por ultrasonido hasta genética clásica, detección de mutaciones potenciales en pez cebra y estudios funcionales en nuestros modelos de ratón", dice Levine, quien es profesor de medicinaen HMS.
Milan, profesor asistente de medicina en HMS, agrega: "Como seguimiento, esta misma red internacional ha estado buscando otros genes que causan MVP en toda la población, lo que debería señalarnos vías comunes que podrían ser objetivos de terapias diseñadaspara prevenir la progresión a enfermedad sintomática "
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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