Un candidato a fármaco que sobreestimula proteínas cruciales para el crecimiento tumoral se muestra prometedor como una nueva estrategia para tratar una amplia gama de cánceres. Las demandas de la división celular rápida ejercen presión sobre las células cancerosas, y el enfoque funciona al poner el estrés celular al límiteEn la edición del 10 de agosto de célula cancerosa , investigadores estadounidenses muestran que el fármaco candidato inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de ratón de cáncer de mama y mata eficientemente una amplia gama de células cancerosas humanas.
"Ningún fármaco previo ha sido desarrollado o propuesto previamente que realmente estimule a un oncogén para promover la terapia", dice el coautor del estudio David Lonard, del Baylor College of Medicine. "Nuestro prototipo de medicamento funciona en múltiples tipos de cáncer y nos alienta a queesto podría ser una adición más general al arsenal de medicamentos contra el cáncer ".
Debido a que las células cancerosas adquieren mutaciones en los oncogenes, genes que pueden transformar las células en células cancerosas, para apoyar su crecimiento y supervivencia, una gran cantidad de investigación se ha centrado en identificar oncogenes que podrían ser el objetivo de los medicamentos contra el cáncer.La familia de oncogenes del receptor coactivador SRC es especialmente prometedora como objetivos terapéuticos porque estas proteínas se encuentran en el nexo de las vías de señalización clave que utilizan las células cancerosas para crecer rápidamente, extenderse a otros tejidos y adquirir resistencia a los medicamentos. En un estudio anterior, Lonard yEl coautor del estudio, Bert O'Malley, del Baylor College of Medicine, analizó una gran cantidad de compuestos para identificar moléculas inhibidoras de SRC que matan una amplia variedad de células cancerosas e inhiben el crecimiento de tumores en modelos animales.
Estos compuestos son similares a las terapias convencionales diseñadas para inhibir la actividad de los oncogenes clave del cáncer. Pero Lonard y O'Malley tenían una idea contradictoria: ¿qué pasaría si pudieran interrumpir las vías de señalización clave y matar las células cancerosas sobreestimulando los SRC? Después de todo, el cáncerlas células dependen en gran medida de los SRC para orquestar delicadamente una amplia gama de eventos celulares, por lo que la estimulación de los SRC podría ser tan efectiva como la inhibición de los SRC para alterar el equilibrio de la actividad de señalización en las células cancerosas.
Para probar esta idea, examinaron cientos de miles de compuestos para identificar un potente activador SRC llamado MCB-613. Este compuesto eliminó las células de cáncer de mama, próstata, pulmón e hígado humanos, al tiempo que evitó las células normales. Cuando los investigadores administraron MCBDe 613 a 13 ratones con cáncer de mama, el candidato farmacológico eliminó casi por completo el crecimiento tumoral sin causar toxicidad, mientras que los tumores continuaron creciendo aproximadamente 3 veces durante 7 semanas en el grupo de control de 14 ratones.
MCB-613 eliminó las células cancerosas al causar la acumulación de proteínas desplegadas en una estructura celular llamada retículo endoplásmico RE. Para apoyar su rápida proliferación, las células cancerosas deben sintetizar una gran cantidad de proteínas, lo que ejerce una presión sobre la ERmanténgase al día con su gran carga de trabajo de proteínas que se pliegan adecuadamente. La sobreestimulación de los SRC impone demandas adicionales a la sala de emergencias cuando ya está operando a su máxima capacidad, lo que provoca la acumulación de una gran cantidad de proteínas desplegadas. Esto desencadena una respuesta de estrés celular que a su vez provocala acumulación de moléculas tóxicas llamadas especies reactivas de oxígeno.
Tomados en conjunto, los resultados sugieren que elevar la actividad de SRC más allá de los niveles ya altos presentes en las células cancerosas presiona aún más su sistema maximizado de respuesta al estrés y los mata selectivamente. En futuros estudios, los investigadores continuarán explorando los mecanismos por los cuales los SRC matan el cáncercélulas y buscarán activadores SRC aún mejores. "Somos optimistas de que estos medicamentos eventualmente lleguen a la clínica para su uso en pacientes", dice O'Malley.
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