Por razones desconocidas, muchos pacientes con cáncer de seno tratados con el medicamento de bloqueo del receptor de estrógenos tamoxifeno eventualmente se vuelven resistentes al tratamiento a pesar de que sus células cancerosas todavía tienen las proteínas del receptor de estrógenos a las que el medicamento normalmente se dirige. Ahora, Johns Hopkins KimmelLos científicos del Centro de Cáncer y sus colegas han trazado una ruta molecular intrincada en esas células que, según dicen, puede explicar, al menos en parte, cómo se desarrolla la resistencia al tamoxifeno.
Los resultados del estudio, utilizando células de cáncer de mama humano cultivadas en laboratorio, se resumen en línea el 15 de julio en la revista Descubrimiento del cáncer . Si más investigaciones afirman y amplían los hallazgos, dicen los investigadores, su descubrimiento podría conducir a nuevos tratamientos que eviten la resistencia en pacientes cuyos tumores de seno son alimentados por la hormona producida naturalmente, el estrógeno.
En las personas con los llamados cánceres de seno positivos para el receptor de estrógeno ER, el tamoxifeno bloquea los receptores en las células tumorales para que no se unan al estrógeno y, por lo tanto, activan otras moléculas promotoras de cáncer en las células cancerosas.Saraswati Sukumar, Ph.D. y sus colegas encontraron que la proteína HOXB7 participa en un "ciclo de retroalimentación" de actividades celulares que ayuda a los receptores de estrógenos a eludir los efectos del tamoxifeno.
Específicamente, el equipo de investigación analizó 15 líneas celulares de cáncer de mama humano y descubrió que la asociación entre HOXB7 y los receptores de estrógenos ayuda a producir más de una proteína llamada MYC en estas células. Demasiado MYC en las células cancerosas, dice Sukumar, puede reprimir elacciones de una molécula pequeña llamada microRNA 196a que normalmente frenaría la producción de HOXB7.
En general, los científicos demostraron que la proteína HOXB7 se asocia con los receptores de estrógenos en las células resistentes al tamoxifeno y ayuda a activar los genes dirigidos a ER, incluido HER2. Los cánceres de mama que tienen más proteína HER2 tienden a ser cánceres agresivos y de rápido crecimiento, aunque el tratamientode estos cánceres con el medicamento Herceptin trastuzumab ha mejorado la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama en etapa inicial en un 30 por ciento en los últimos años. La proteína HER2 en las células resistentes al tamoxifeno estabiliza el MYC, lo que le permite continuar sus funciones relacionadas con el cáncer durante más tiempoperíodos de tiempo.
El bucle de retroalimentación molecular que conecta MYC, HOXB7, ER y HER2 potencialmente ofrece muchos objetivos diferentes para tratar los cánceres resistentes al tamoxifeno, dice Sukumar, pero desarrollar formas de interferir con MYC podría ser la estrategia más útil en este momento.
"Dirigirse a MYC parece una forma potencialmente poderosa de llegar a HOXB7, y debido a que HOXB7 controla tantas vías, podría colapsar una gran cantidad de vías involucradas en el cáncer de seno de una sola vez", explica Sukumar, un profesorde oncología y patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
El equipo de investigación probó esta idea al reducir los niveles de MYC en las células resistentes al tamoxifeno usando un químico para "silenciar" el gen MYC. Ese silenciamiento permitió que las células respondieran al tamoxifeno nuevamente, dice Sukumar. Sukumar y sus colegas también probaron dos pequeños experimentosinhibidores de la molécula de MYC en líneas celulares de cáncer de mama y encontraron que los inhibidores redujeron los niveles de HOXB7 y HER2. Los investigadores también pudieron reducir significativamente los tumores implantados en ratones usando una combinación de uno de los inhibidores y Herceptin.
Debido a que "una gran cantidad de mujeres que toman tamoxifeno eventualmente se vuelven resistentes, estos resultados sugieren que podría ser mejor comenzar a usar inhibidores de MYC desde el principio, para evitar que la resistencia al tamoxifeno ocurra por completo", sugiere Sukumar. "Al hacer eso,es posible que podamos erradicar todas las células cancerosas y reducir significativamente las posibilidades de recurrencia debido a la resistencia al tamoxifeno ".
Sukumar dice que actualmente no hay ensayos clínicos que usen ningún fármaco dirigido a MYC o combinación de fármacos para interferir con el ciclo de retroalimentación molecular.
Sukumar dice que la vía MYC-HOXB7-HER2 también puede ser útil para predecir resultados en pacientes con cáncer de seno que son tratados con tamoxifeno. Cuando ella y su equipo examinaron los resultados de las pruebas para determinar los niveles de HOXB7 en 1,208 pacientes en una base de datos sobre cáncer desarrolladapor el Consorcio Internacional de Taxonomía Molecular del Cáncer de Mama, descubrieron que los pacientes que tenían niveles altos de proteína HOXB7 tenían 1.3 veces más probabilidades de tener tasas de supervivencia global pobres en comparación con aquellos que tenían niveles más bajos de la proteína. En pacientes con niveles altos de HOXB7, MYC y HER2, el vínculo fue aún más fuerte: los pacientes con una abundancia de las tres proteínas tenían 2,8 veces más probabilidades de tener tasas de supervivencia global pobres en comparación con aquellos con muy poca.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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