Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford derrotaron con éxito un patógeno intestinal peligroso, Clostridium difficile , con un medicamento dirigido a sus toxinas en lugar de su vida.
Al no tratar de matar el patógeno con antibióticos, los científicos pudieron evitar eliminar cantidades considerables de microbios intestinales beneficiosos. Y aunque su estudio se realizó en ratones, el medicamento utilizado ya se ha probado en ensayos clínicos para tratar otros, no relacionadoscondiciones, por lo que los investigadores creen que podría trasladarse rápidamente a ensayos en humanos para el tratamiento de C. difficile también
Los hallazgos, que se publicarán en línea el 23 de septiembre en Medicina traslacional de la ciencia , constituye la primera demostración de la capacidad de desarmar de una molécula pequeña C. difficile sin incurrir en el daño colateral causado por los antibióticos.
C. difficile es responsable de más de 250,000 hospitalizaciones y 15,000 muertes por año en los Estados Unidos, lo que le cuesta al país más de $ 4 mil millones en gastos de atención médica, dijo el autor principal del estudio, Matthew Bogyo, PhD, profesor de patología y microbiología yInmunología: Kristina Bender, PhD, ex becaria postdoctoral en el laboratorio de Bogyo, y Megan Garland, estudiante del Programa de Capacitación de Científicos Médicos, comparten la autoría principal del estudio.
"A diferencia de los antibióticos, que son el tratamiento de primera línea para C. difficile infección y, paradójicamente, posiblemente su causa principal: la droga no mató a la bacteria ", dijo Bogyo. En cambio, deshabilitó una toxina C. difficile produce, previene el daño intestinal y la inflamación y permite que el intestino sea repoblado por bacterias saludables que habían sido diezmadas por rondas anteriores de tratamiento con antibióticos, así como por C. difficile cambios intestinales inducidos
La infección a menudo recurre
Aproximadamente una de cada 20 personas, y posiblemente muchas más, puerto C. difficile en su interior, dijo el coautor del estudio, Justin Sonnenburg, PhD, profesor de microbiología e inmunología, que ha llevado a cabo una investigación pionera sobre los billones de microbios que constituyen nuestros ecosistemas intestinales. Por lo general, el patógeno no causa daño, dijo.aquellos con sistemas inmunes debilitados por la edad, quimioterapia o antibióticos que eliminan su "césped" de microbios intestinales beneficiosos C. difficile puede llegar a un punto de apoyo y provocar cambios que dañen el intestino. Además, el patógeno puede deshidratarse y condensarse en esporas encogidas y duraderas, lo que dificulta su eliminación. La mayoría C. difficile las infecciones se originan en entornos como hospitales, clínicas e instalaciones de vida asistida.
Para empeorar las cosas, en una cuarta parte de los pacientes que la contraen, la infección recurre a pesar del tratamiento con antibióticos. Cuando lo hace, los antibióticos logran eliminarla solo el 25 por ciento de las veces. Alrededor del 7 por ciento de las personas infectadas mueren dentro de los 30 días posteriores al diagnóstico.
Tratamientos para C. difficile la infección incluye trasplantes fecales, que a menudo son efectivos. Pero la seguridad a largo plazo de este tratamiento es difícil de determinar, ya que una muestra de heces de cualquier donante contiene su propia mezcla de microbios intestinales, y algunos podrían tener efectos adversos en la salud del receptor"No tenemos las herramientas para poder detectar todo en las heces de un donante", dijo Sonnenburg, señalando que las bacterias intestinales se han implicado en la obesidad, así como en los cambios neurológicos.
El grupo de Bogyo tiene una amplia experiencia en el estudio de la actividad de las proteasas, proteínas capaces de dividir otras proteínas. Hace unos años, la coautora Aimee Shen, PhD, académica postdoctoral en el laboratorio de Bogyo que ahora es profesora asistente en la Universidadde Vermont, encontró que C. difficileLas principales toxinas proteínas secretadas conocidas como Toxina A y Toxina B contienen secciones casi idénticas con actividad proteasa. Además, descubrió que, una vez que las toxinas son absorbidas por las células que recubren el intestino de los mamíferos, estas secciones se activan,poner en movimiento una cadena de eventos intracelulares que causan inflamación intestinal y daño tisular. Este es un desarrollo positivo para C. difficile que prospera en el nuevo entorno que ha creado. Pero es otra historia para una miríada de otras especies bacterianas que residen en el intestino, y desastrosa para la salud del individuo infectado, con síntomas que van desde diarrea severa hasta lesiones intestinales y hasta la muerte. El equipo de Bogyo ha desarrollado formas de llevar a cabo pantallas de alto rendimiento de moléculas pequeñas para evaluar rápidamente su capacidad de inhibir o mejorar la actividad de las proteasas. Pusieron en práctica esta técnica en busca de moléculas pequeñas que bloquearan específicamente el
C. difficile actividad de proteasa de toxinas. Ayudando a los buenos
"Supusimos que una molécula que interfiere con la virulencia del patógeno podría prevenir la inflamación y la alteración del tejido del colon sin hacer que el ambiente intestinal sea inhóspito para las bacterias normales y beneficiosas como lo hacen los antibióticos", dijo Bogyo. Eso sentaría las bases para el"buenos chicos" para hacer un regreso.
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C. difficile toxina primaria, Toxina B. Luego, agregaron un factor activador de toxina y, utilizando una prueba que habían ideado en la que la actividad de la proteasa se indicaba mediante fluorescencia, buscaron medicamentos que cerraran esa actividad. Identificaron cientos detales sustancias, incluidos varios compuestos con actividad biológica conocida. Bogyo y sus asociados se centraron en un compuesto llamado ebselen porque, además de tener un fuerte efecto inhibitorio, ebselen también se ha probado en ensayos clínicos para la pérdida de audición relacionada con la quimioterapia y el accidente cerebrovascular. Las pruebas preclínicas proporcionaron evidencia de que ebselen es seguro ytolerable, y no ha mostrado efectos adversos significativos en ensayos clínicos posteriores.
El equipo de Bogyo realizó otra prueba para ver cómo afectaba el ebselen a las células humanas. Incubaron la molécula completa de Toxina B con las células en presencia o ausencia de ebselen. Cuando la Toxina B se activó dentro de una célula, indujo un daño interno que causó las célulasasumir una forma redondeada y morir. Ebselen evitó que eso sucediera.
Al darse cuenta de que podrían tener una droga potencialmente efectiva en sus manos, Bogyo y sus colegas trajeron a Sonnenburg, cuyo laboratorio es experto en el uso de modelos de ratones
C. difficile infección. Los investigadores incubaron la toxina B en una solución que contenía o no ebselen y la inyectaron en ratones, luego monitorearon a los animales durante tres días. Todos los ratones inyectados con toxina pretratada con ebselen sobrevivieron, mientras que todos los ratones que recibieronla toxina no tratada murió en 48 horas. En un conjunto final de estudios, Bogyo y sus colegas probaron ebselen en un modelo de ratón que imita con mayor precisión un escenario clínico en el que los individuos de alto riesgo reciben tratamiento profiláctico o ante los primeros síntomas de recurrencia. Después de rondas de antibióticos múltiples, los investigadoresintrodujo un virulento, resistente a múltiples fármacos
C. difficile colar y luego comenzó la dosificación oral con ebselen. Observaron un bloqueo casi completo de inflamación y daño al tejido del colon como resultado del tratamiento con ebselen. El resultado de este y otros experimentos realizados por el equipo de Bogyo es que usar ebselen para desactivar una toxina
C. difficile fue suficiente para reducir significativamente los síntomas clínicos de la infección y bloquear el daño intestinal persistente en ratones. Bogyo dijo que espera trasladar el medicamento rápidamente a ensayos clínicos para el tratamiento
C. difficile infección marque la diferencia: oportunidad patrocinada
Materiales
proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Bruce Goldman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud. Referencia del diario
: KO Bender, M. Garland, JA Ferreyra, AJ Hryckowian, MA Child, AW Puri, DE Solow-Cordero, SK Higginbottom, E. Segal, N. Banaei, A. Shen, JL Sonnenburg, M. Bogyo.
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