Una sola neurona en un cerebro adulto normal probablemente tenga más de mil mutaciones genéticas que no están presentes en las células que lo rodean, según una nueva investigación de científicos del Instituto Médico Howard Hughes HHMI. La mayoría de estas mutaciones parecensurgen mientras los genes están en uso activo, después de que se completa el desarrollo del cerebro.
"Descubrimos que los genes que el cerebro usa sobre todo son los genes que son más frágiles y que tienen más probabilidades de mutar", dice Christopher Walsh, investigador del HHMI en el Boston Children's Hospital que dirigió la investigación. Walsh, Peter Park, biólogo computacional de la Harvard Medical School, y sus colegas informaron sus hallazgos en la edición del 2 de octubre de 2015 de la revista ciencia .
Todavía no está claro cómo estas mutaciones naturales afectan la función de un cerebro normal, o en qué medida contribuyen a la enfermedad. Pero al rastrear la distribución de mutaciones entre las células, Walsh y sus colegas ya están aprendiendo nueva información sobre cómo"El genoma de una sola neurona es como un registro arqueológico de esa célula", dice Walsh. "Podemos leer su linaje en el patrón de mutaciones compartidas. Ahora sabemos que si examinamos suficientes células en suficientes cerebros,podríamos deconstruir todo el patrón de desarrollo del cerebro humano "
Las células de muchas formas, tamaños y funciones están íntimamente entrelazadas dentro del cerebro, y los científicos se han preguntado durante siglos cómo se genera esa diversidad. Los científicos están más interesados en la variabilidad del genoma entre las neuronas debido a la evidencia del laboratorio de Walsh y otros de que las mutacionesafectar solo una pequeña fracción de células en el cerebro puede causar enfermedades neurológicas graves. Sin embargo, hasta hace poco, los científicos que querían explorar esa diversidad se veían obstaculizados por la escasa cantidad de ADN dentro de las neuronas: aunque los investigadores podían aislar el material genético de una neurona individual, simplemente no había suficiente ADN para secuenciar, por lo que las comparaciones de célula a célula eran imposibles.
El equipo de Walsh realizó su estudio actual gracias a la tecnología que ha estado disponible en los últimos años para amplificar los genomas completos de las células individuales. Con una gran cantidad de ADN ahora disponible, los científicos podrían secuenciar completamente el genoma de una neurona individual y buscar lugaresdonde el código genético de esa célula difería del de otras células.
Los científicos aislaron y secuenciaron los genomas de 36 neuronas de cerebros sanos donados por tres adultos después de su muerte. En comparación, los científicos también secuenciaron el ADN que aislaron de las células en el corazón de cada individuo. Ese esfuerzo arrojó montañas de datos, y Walshgrupo se asoció con Park y Semin Lee, un becario postdoctoral en el grupo de Park, para darle sentido a todo.
Lo que encontraron fue que el genoma de cada neurona era único. Cada uno tenía más de 1,000 mutaciones puntuales mutaciones que alteran una sola letra del código genético, y solo unas pocas mutaciones aparecieron en más de una célula. Además, la naturalezade la variación no fue exactamente lo que esperaban los científicos.
"Esperábamos que estas mutaciones parecieran mutaciones cancerosas", dice Walsh, explicando que las mutaciones cancerosas tienden a surgir cuando el ADN se copia imperfectamente en preparación para la división celular ", pero de hecho tienen una firma única propia. Las mutacionesque ocurren en el cerebro parecen ocurrir cuando las células expresan sus genes "
Las neuronas no se dividen, y la mayoría de las veces su ADN está estrechamente agrupado y protegido contra daños. Cuando una célula necesita activar un gen, abre el ADN, exponiendo el gen para que pueda copiarse en ARN, el primer paso en la producción de proteínas. Según los tipos y ubicaciones de las mutaciones que encontraron en las neuronas, los científicos concluyeron que la mayor parte del daño al ADN se había producido durante este proceso de desenrollado y copia.
Si bien la mayoría de las mutaciones en las neuronas eran únicas, un pequeño porcentaje apareció en más de una célula. Eso señaló que esas mutaciones se habían originado cuando las células cerebrales futuras aún se estaban dividiendo, un proceso que se completa antes del nacimiento.las mutaciones se transmitieron a medida que las células se dividieron y migraron, y los científicos pudieron usarlas para reconstruir una historia parcial del desarrollo del cerebro.
"Sabíamos que las células que compartían una cierta mutación estaban relacionadas, por lo que podríamos ver cómo las diferentes células en el adulto estaban relacionadas entre sí durante el desarrollo", explica Mollie Woodworth, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Walsh. Su mapeo reveló queestrechamente relacionadas, las células podrían terminar bastante distantes entre sí en el cerebro adulto. Un solo parche de tejido cerebral podría contener células de cinco linajes diferentes que divergían antes de que el cerebro en desarrollo se hubiera separado de otros tejidos en el feto ". Podríamos identificar mutacioneseso sucedió muy temprano, antes de que existiera el cerebro, y descubrimos que las células que tenían esas mutaciones estaban ubicadas junto a las células que tenían mutaciones totalmente diferentes ", dice Woodworth. De hecho, los científicos descubrieron que una neurona particular podría estar más estrechamente relacionada conuna célula en el corazón que a una neurona vecina.
Los científicos dicen que mezclar células con diferentes orígenes de desarrollo podría proteger al cerebro de los efectos de mutaciones potencialmente dañinas que surgen temprano. Aunque la mayoría de las mutaciones que los científicos catalogaron fueron inofensivas, encontraron mutaciones que alteraron genes que, cuando se dañaban por completoel cerebro puede causar enfermedades. "Al tener poblaciones muy mixtas, las células que están una al lado de la otra y son responsables de una tarea similar no están muy relacionadas entre sí, por lo que no es probable que compartan la misma mutación perjudicial".dice Michael Lodato, quien también es investigador postdoctoral en el laboratorio de Walsh. Eso podría reducir el riesgo de que una mutación particular interfiera con una función cerebral localizada, explica.
Aún así, dicen los científicos, esta abundancia de mutaciones podría influir en la función de un cerebro normal. "¿En qué medida estas mutaciones clonales normalmente dan forma al desarrollo del cerebro, de manera negativa o positiva?", Dice Walsh."¿Hasta qué punto tenemos un parche de cerebro que no funciona del todo bien, pero no tanto como para llamarlo una enfermedad? Esa es una gran pregunta abierta".
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Materiales proporcionado por Instituto Médico Howard Hughes . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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