Un tratamiento potencial para una afección de coagulación grave que puede afectar a los pacientes que reciben heparina para tratar o prevenir coágulos sanguíneos puede estar al alcance al dilucidar la estructura del complejo de proteínas en su raíz, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina Perelman enUniversidad de Pensilvania. El trabajo del equipo, publicado en Comunicaciones de la naturaleza estableció que un anticuerpo que interrumpe el complejo puede tener potencial terapéutico. Casi 12 millones de pacientes reciben anualmente heparina como tratamiento para los coágulos o para prevenir la formación de coágulos, por ejemplo, durante una cirugía de derivación cardiopulmonar.
Un equipo del laboratorio de Mark Greene, MD, PhD, el Profesor de Ciencias Médicas John W. Eckman, incluido Zheng Cai, PhD, investigador principal de investigación, así como el laboratorio de Douglas Cines, MD, director de la CoagulaciónLaboratorio y profesor de Patología y Medicina de Laboratorio, resolvieron la estructura cristalina del complejo inmunitario patógeno y dilucidaron la base estructural por la cual otro anticuerpo potencialmente terapéutico altera esta estructura.
HIT trombocitopenia inducida por heparina es un trastorno sanguíneo autoinmune causado por complejos que se forman entre estos componentes: factor plaquetario 4 PF4, que se libera cuando se activan las plaquetas; heparina; y anticuerpos contra PF4.
Hasta el uno por ciento de los pacientes que reciben cierto tipo de heparina durante al menos cinco días desarrollan HIT. Estos pacientes producen anticuerpos que se unen al complejo heparina-PF4. Estos anticuerpos a su vez activan las plaquetas para formar grupos. Estos agregados,junto con otras células, hacen que se formen coágulos sanguíneos, lo que conduce a una disminución general de las plaquetas.
Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con HIT también desarrollan coagulación arterial o venosa, que a menudo es recurrente y puede ser mortal o requerir amputación. La terapia actual con anticoagulación intensa e irreversible reduce el riesgo de recurrencia, pero el riesgo de pérdida de extremidades y muerte sigue siendoalto y el riesgo de sangrado como resultado de la terapia es considerable. El HIT puede ser difícil de diagnosticar definitivamente, lo que lleva a que muchos pacientes reciban esta terapia de alto riesgo innecesariamente. Este enigma del tratamiento ha impulsado la búsqueda de nuevas formas de tratar el HIT.
Deconstruyendo para construir
El equipo comenzó su búsqueda al detallar la estructura de los componentes del complejo antígeno-anticuerpo en la raíz del HIT. Primero, resolvieron la estructura cristalina de PF4 en presencia de una parte crítica de la molécula de heparina. En la sangre, Las moléculas de PF4 pueden existir individualmente como monómeros, doblemente como dímeros y como un complejo de cuatro partes llamado tetrámero, que tiene un extremo "abierto" y un extremo "cerrado".
Su nueva estructura cristalina mostró que la heparina se unía al extremo "cerrado" del tetrámero PF4, lo que estabilizó el tetrámero. Luego resolvieron la estructura cristalina de PF4 en complejo con un anticuerpo patógeno llamado KKO. Desarrollado por el coautor Gowthami Arepally en DukeUniversity, con los coautores Mortimer Poncz y Lubica Raouva, del Hospital de Niños de Filadelfia, KKO causa una enfermedad similar a HIT en un modelo de ratón.
Esta estructura cristalina reveló que KKO se unía al extremo "abierto" de los tetrámeros estabilizados, haciendo contacto con tres de los cuatro monómeros en el tetrámero. Esto ayudó a explicar el requisito de la heparina como columna vertebral del complejo. Este hallazgo proporcionaUna nueva visión de cómo una proteína huésped normal, en este caso PF4, puede convertirse en un objetivo del sistema inmunitario del huésped, lo que lleva al desarrollo de un trastorno autoinmune.
Estudiaron un segundo anticuerpo desarrollado por Arepally, llamado RTO, que también se une a PF4, pero no causa una enfermedad similar a HIT. Descubrieron que en la estructura cristalina de PF4 en complejo con RTO, este anticuerpo se une a los monómeros PF4en lugar de tetrámeros.
Más importante aún, RTO se une a los monómeros PF4 de una manera que el equipo predijo que evitaría que los monómeros PF4 se combinaran en tetrámeros. Luego confirmaron que RTO previno la formación de complejos antigénicos, la activación de plaquetas por KKO y por anticuerpos humanos HIT en experimentos celulares.Los investigadores también evitaron la formación de coágulos causados por KKO en un modelo de ratón de HIT.
El resultado de esta secuencia de experimentos es que la unión de RTO a monómeros PF4 previene la formación, y de hecho interrumpe, los complejos patogénicos que son centrales para la patología de HIT. Los investigadores creen que el RTO de anticuerpos proporcionará la base para nuevos diagnósticos ypuede allanar el camino para una terapia para detener el trastorno temprano en su progresión.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :