Las personas con síndrome de Down que sobreviven hasta la edad adulta se enfrentan al desafío adicional de la demencia de inicio temprano, en la cual se acumulan placas amiloides tóxicas en el cerebro. La condición es notablemente similar a la enfermedad de Alzheimer, y como un nuevo trabajo dirigido por investigadores de LewisLa Escuela de Medicina Katz de la Universidad de Temple LKSOM muestra que la demencia en el síndrome de Down implica defectos en una enzima reguladora conocida como proteína activadora de la secretasa γ GSAP, que también funciona mal en la enfermedad de Alzheimer.
En el campo de la investigación del síndrome de Down, los nuevos hallazgos son innovadores y, según Domenico Praticò, MD, profesor en los departamentos de farmacología y microbiología y el Centro de medicina traslacional de LKSOM e investigador principal del estudio, el trabajo podríapronto condujo al desarrollo de una terapia específica dirigida a GSAP que es capaz de mitigar de forma segura la demencia en el síndrome de Down. Los fármacos inhibidores de la γ-secretasa anteriores fallaron en los pacientes debido a su alta toxicidad intrínseca.
El estudio, que apareció en línea en el Anales de Neurología , es el primero en establecer una conexión entre la hiperactividad GSAP y el exceso de procesamiento de la proteína precursora Aβ APP, la proteína responsable de la formación final de beta amiloide en el síndrome de Down. El Dr. Praticò y sus colegas hicieron el descubrimientodespués de examinar el tejido donado de los cerebros de pacientes fallecidos con síndrome de Down. En relación con el tejido cerebral postmortem de sujetos sanos, las muestras de individuos con síndrome de Down mostraron niveles sustancialmente elevados de proteína GSAP y su actividad.
El equipo del Dr. Praticò también descubrió que la hiperactividad de GSAP estaba asociada con anormalidades en el factor de transcripción GATA1, que controla la producción de GSAP. Demostraron que cuando la actividad de GATA1 se silenciaba en las neuronas que sobreexpresaban la APP, aumentaban tanto los niveles de GSAP como los niveles de péptido beta amiloide.La sobreexpresión de GATA1, por otro lado, produjo el efecto contrario.
En el síndrome de Down, la sobreexpresión de APP es extrema, alcanzando niveles en el cerebro que son cuatro o cinco veces más altos de lo normal. Sus niveles excesivos son una consecuencia directa de la copia por triplicado del cromosoma 21, que no solo causa el síndrome en el cerebro.primer lugar, pero también alberga el gen APP.
"Los niveles más altos de APP en pacientes con síndrome de Down causan una mayor formación de péptidos beta amiloides que luego precipitan en las placas amiloides en el cerebro mucho antes en la vida", explicó el Dr. Praticò. "Las placas amiloides comienzan a formarse en el cerebro dePacientes con síndrome de Down a fines de la adolescencia y principios de los 20 ". Los síntomas de demencia emergen en los años siguientes.
Los nuevos hallazgos podrían marcar un punto de inflexión para los sobrevivientes del síndrome de Down. "Hemos demostrado que la inhibición de GSAP reduce la producción de amiloide, y debido a que GSAP es específico para la formación de amiloide, sin afectar otras vías, debería ser una alternativa segura aotras estrategias de una inhibición directa de la γ-secretasa ", dijo el Dr. Praticò.
El Dr. Praticò y sus colegas ya tienen acceso a un inhibidor de GSAP. Luego planean investigar los efectos del agente en estudios preclínicos en ratones. "Somos muy optimistas de que nuestros modelos animales funcionarán", dijo. "Si ellosSi lo hacemos, pasaremos a un ensayo clínico, donde esperamos poder reducir la producción de amiloide de manera segura y efectiva ".
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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