Un defecto mitocondrial es responsable de un tipo de sordera hereditaria humana que empeora con el tiempo y puede conducir a una pérdida auditiva profunda. Utilizando un modelo de ratones genéticamente modificados con una disfunción mitocondrial que resulta en una pérdida auditiva prematura similar, los investigadores demostraron queLa reducción genética de una enzima, la AMP quinasa AMPK, puede rescatar la pérdida auditiva. Sus resultados se informan en American Journal of Pathology .
"La disfunción mitocondrial causa enfermedades humanas, con una incidencia estimada de 1 en 5,000 a 10,000 nacimientos vivos. Las enfermedades mitocondriales son complicadas y heterogéneas, caracterizadas por respuestas y patología específicas de células y tejidos. Un ejemplo extremo de especificidad de tejido es el A1555Gmutación del ADN mitocondrial ADNmt que causa sordera hereditaria materna ", explicó el investigador principal Gerald S. Shadel, PhD, de los Departamentos de Patología y Genética de la Facultad de Medicina de Yale.
Para estudiar este tipo particular de sordera, el Dr. Shadel y sus colegas criaron ratones transgénicos que sobreexpresan globalmente el gen que codifica el factor de transcripción B1, mitocondrial TFB1M. La proteína Tfb1m también conocida como mtTFB1 modifica el ARN ribosómico 12S de los ribosomas mitocondriales.que son necesarios para expresar genes codificados con ADNmt. Estos ratones Tg-mtTFB1 desarrollan pérdida de audición a un ritmo mucho más rápido que los controles de tipo salvaje.
Un grupo colaborativo de investigadores en los laboratorios del Dr. Shadel y Joseph Santos-Sacchi, PhD, Departamentos de Cirugía, Fisiología Celular y Molecular, y Neurobiología, Facultad de Medicina de Yale, comparó las diferencias anatómicas y funcionales en las vías auditivas de laRatones Tg-mtTFB1. En la cóclea se observaron múltiples defectos, incluso en los nervios del ganglio espiral y la estría vascular. "Proponemos que los defectos que observamos en la estría, las neuronas del ganglio espiral y las células ciliadas externas conspiran para producir la audición observadaperfil de pérdida en ratones Tg-mtTFB1 ", señaló Sharen McKay, PhD, Departamento de Patología, Facultad de Medicina de Yale y Departamento de Psicología, Universidad de Bridgeport, el primer autor del estudio.
Específicamente, la vía hacia la pérdida auditiva en los ratones Tg-mtTFB1 es iniciada por especies de oxígeno reactivas mitocondriales que estimulan la enzima AMPK, que luego activa eventos de señalización nocivos en partes específicas del oído interno. Por lo tanto, los investigadores razonaron que la reducción de AMPKla actividad podría prevenir la pérdida auditiva. Para probar esta hipótesis, criaron ratones Tg-mtTFB1 que tenían uno de sus genes AMPK noqueados. Entre los 9 y 12 meses de edad, el grupo Tg-mtTFB1 mostró el aumento esperado en la respuesta auditiva del tronco encefálico ABR umbral indicativo de pérdida auditiva un umbral más alto indica sensibilidad reducida al sonido, mientras que los ratones Tg-mtTFB1 en los que el gen AMPK también fue eliminado tenían umbrales ABR indistinguibles de los de los controles.
"Concluimos que la reducción de la señalización de AMPK no tiene ningún efecto sobre la audición normal en las edades analizadas, pero rescata o retrasa la pérdida de audición prematura en ratones modelo de sordera mitocondrial Tg-mtTFB1. Esto abre la posibilidad de intervención en humanos basada en la inhibición de AMPK, que esya es un objetivo farmacológico para varias enfermedades ", afirmó el Dr. Shadel. El equipo advierte, sin embargo, que se necesita trabajo adicional antes de que los resultados de este modelo de ratón se utilicen para informar la patología en la sordera heredada materna causada por mutaciones de ADNmt en humanos y comprendercómo estos ratones podrían arrojar luz sobre estrategias profilácticas o terapéuticas.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Elsevier . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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