Algunas enfermedades infecciosas son particularmente difíciles de tratar debido a su capacidad para evadir el sistema inmunitario. Una de esas enfermedades, la enfermedad del sueño africana, es causada por el parásito Trypanosoma brucei, transmitido por la mosca tsetsé, y es mortal si no se trata.El parásito tripanosómico se transmite a los mamíferos a través de las picaduras de moscas y eventualmente invade los principales órganos como el cerebro, interrumpiendo el ciclo del sueño, entre otros síntomas.
Los tripanosomas existen en diferentes formas. Al habitar una mosca, están cubiertos con proteínas llamadas prociclinas. Al ingresar al torrente sanguíneo de un mamífero, adquieren una capa densa de glucoproteínas que cambian continuamente, permitiendo que el parásito esquive un ataque del huéspedsistema inmunitario.
Ahora, una nueva investigación de los científicos posdoctorales Danae Schulz y Erik Debler, que trabajan en los laboratorios Papavasiliou y Blobel de la Universidad Rockefeller, revela un método para manipular los tripanosomas en el torrente sanguíneo de los mamíferos para adquirir las características de la etapa de la mosca, un estado que hace que sea más fácil para elEl sistema inmunitario del huésped elimina al invasor. Los resultados sugieren que la inhibición de proteínas específicas que interactúan con la cromatina, la masa de ADN y proteínas que empaqueta la información genética de una célula, puede "engañar" al parásito para que se diferencie en una etapa diferente de su ciclo de vida.El estudio se publicará el 8 de diciembre en la revista Open Access. PLOS Biología .
"Al bloquear estas proteínas que interactúan con la cromatina, hemos encontrado una manera de hacer que el parásito sea visible para el sistema inmune", dice Nina Papavasiliou, directora del Laboratorio de Biología de Linfocitos. "La forma del parásito en el torrente sanguíneo cambia constantemente de proteína".abrigos, por lo que el sistema inmunitario no puede reconocerlo y eliminarlo. Este nuevo método hace que el parásito piense que está en la marcha, donde no necesita preocuparse por el sistema inmunitario que lo ataca ".
regulación epigenética
Las proteínas reguladoras interactúan con la cromatina para desenrollarla o empaquetarla más fuertemente, afectando qué genes se expresan. Algunas de estas proteínas reguladoras contienen una región llamada bromodominio, que reconoce una señal específica en la cromatina e induce cambios en la expresión génica.
Hallazgos recientes en ratones han indicado que los bromodominios están involucrados en la diferenciación celular, lo que llevó a Papavasiliou y sus colegas a plantear la hipótesis de que tales mecanismos epigenéticos pueden hacer que el tripanosoma cambie de una forma a otra.
"Los cambios en la expresión génica que acompañan la transición entre las diferentes formas de parásitos habían sido bien establecidos", dijo la autora principal del estudio, Danae Schulz. "Pero no entendimos si estaba ocurriendo algún tipo de regulación en el ADN"., a nivel de cromatina. Si los mecanismos que alteran la cromatina podrían ser importantes para la diferenciación no se habían estudiado realmente antes "
Para investigar esto, los investigadores inhibieron las proteínas de bromodominio en las células al introducir mutaciones genéticas en su ADN o al exponer las células a un fármaco de molécula pequeña llamado I-BET151, que se sabe que bloquea los bromodominios en los mamíferos. Cuando se produjeron estas perturbaciones, los investigadores observaron cambios en los niveles de expresión génica que se parecían a los observados en las células que se diferencian de la forma del torrente sanguíneo a la forma de la mosca. También vieron que los parásitos desarrollaron una capa de prociclina que normalmente se encuentra en la forma de la mosca.
En base a estos hallazgos, Papavasiliou y sus colegas sugieren que las proteínas con bromodominios mantienen la forma de tripanosomas en el torrente sanguíneo, y su inhibición hace que el parásito progrese en el desarrollo hacia la forma de la mosca. Creen que los bromodominios podrían servir como un objetivo terapéutico potencial para tratarEnfermedad del sueño africana.
Aprovechando el sistema inmune natural
Para explorar si I-BET151 podría usarse para combatir la enfermedad, los investigadores utilizaron tripanosomas tratados con medicamentos para infectar ratones. Los ratones infectados con tripanosomas tratados con medicamentos sobrevivieron significativamente más tiempo que los ratones que no fueron tratados, lo que indica que la virulencia deel parásito, su capacidad de invadir al huésped, disminuyó en presencia de I-BET151.
"Cuando se inhiben los bromodominios, la capa de proteína variante se reemplaza con una capa invariable en la superficie de la célula de tripanosoma", dice Schulz. "Esto significa que la superficie del parásito ya no es un blanco en movimiento, dando al sistema inmunológico suficiente tiempopara eliminarlo "
I-BET151 no es lo suficientemente eficaz como para usarse en la clínica, pero una estructura cristalina determinada por Erik Debler y publicada como parte de este estudio proporciona pistas directas sobre cómo podría diseñarse un fármaco optimizado para unir bromodominios de parásitos en un altamente específicomanera, limitando los efectos secundarios.
"Los tratamientos actuales para esta enfermedad son limitados y tienen efectos secundarios sustanciales, incluidas tasas de mortalidad muy altas", dice Papavasiliou. "Este estudio, y el trabajo reciente de otros, demuestran que atacar las proteínas que interactúan con la cromatina ofrece una nueva y prometedora vía paradesarrollar terapias. Esto podría aplicarse no solo a la enfermedad del sueño africana, sino a una serie de enfermedades parasitarias relacionadas, como Chagas o malaria, con cargas de enfermedades que son mucho más sustanciales que las causadas por Trypanosoma brucei ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por PLOS . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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