Un equipo de investigación basado en el Hospital General de Massachusetts MGH ha identificado un posible nuevo objetivo de tratamiento para los tumores, incluido un porcentaje significativo de tumores cerebrales malignos, impulsado por mutaciones en una enzima metabólica importante. En su informe en diciembre.Número 14 de célula cancerosa , los investigadores describen el hallazgo, en modelos celulares y animales, de que los tumores caracterizados por mutaciones IDH1 son muy susceptibles al agotamiento de NAD +, un cofactor metabólico crítico.
"Apuntar a los cambios básicos en el metabolismo del cáncer puede ofrecer nuevos enfoques de tratamiento para los pacientes. Nuestro hallazgo de que las células cancerosas mutantes IDH1 dependen de NAD + respalda la propuesta de que los medicamentos que pueden disminuir los niveles de este metabolito, que están en desarrollo, tienen elpotencial para tratar específicamente estos cánceres ", dice Daniel Cahill, MD, PhD, del Centro de Neuro-Oncología de Pappas en el Centro de Cáncer MGH y el Departamento de Neurocirugía de MGH, coautor principal de la célula cancerosa papel
IDH1 y una enzima relacionada llamada IDH2 juegan papeles esenciales en el metabolismo celular, incluidos los procesos por los cuales las células convierten la glucosa y otros nutrientes en la molécula ATP, proporcionando la energía necesaria para la supervivencia celular. En 2008 se descubrió que las mutaciones IDH1 están involucradasen varios tipos de cáncer. El gen está mutado en alrededor del 20 por ciento de los gliomas adultos, particularmente en tumores que aparecen en pacientes adultos jóvenes, en más del 10 por ciento de las leucemias mieloides agudas y en un porcentaje menor de otros cánceres.
Un resultado claro de la mutación IDH1 es una elevación de 100 veces en los niveles del metabolito 2-HG, que se sabe que media varias propiedades que conducen al desarrollo del tumor, y actualmente se están desarrollando fármacos que disminuyen los niveles de 2-HG.Para encontrar formas adicionales de bloquear los efectos de la mutación, el equipo con base en MGH utilizó un agente que inhibe la actividad de la enzima mutada para determinar si otras vías metabólicas podrían estar alteradas en las células mutantes IDH1.La inhibición de la actividad de la enzima mutada en las células tumorales redujo los niveles de 2-HG, en muchos casos esa reducción no detuvo el crecimiento celular. El perfil metabólico detallado de las células mutantes IDH1 reveló que la inhibición de la enzima mutada aumentó mucho los niveles de NAD +, un cofactor quedesempeña un papel en varios procesos de energía celular. Experimentos adicionales encontraron que el agotamiento de NAD + indujo la muerte de células tumorales mutantes IDH1 e inhibió el crecimiento tumoral en un modelo animal de glioma.
"Se sabe que la acumulación del exceso de 2-HG conduce a varios cambios que conducen al desarrollo del tumor, pero nuestros resultados indican que simplemente agotar los niveles de 2-HG no fue suficiente para detener el crecimiento de varios tipos de tumores mutantes IDH1 en etapas posteriores,"dice el coautor Hiroaki Wakimoto, MD, PhD, director del Laboratorio de células madre de tumor cerebral en el Centro de Cáncer MGH y el Departamento de Neurocirugía de MGH". Además, descubrimos que IDH1 mutante reduce la expresión de una enzima que mantiene los niveles de NAD +, lo que hace que las células tumorales mutantes IDH1 sean altamente sensibles al agotamiento directo de NAD +. Varios fármacos que inhiben la síntesis de NAD + ya se encuentran en ensayos clínicos, y estos agentes pueden resultar útiles para pacientes con cánceres mutantes IDH1. Si bien nos centramos principalmente en mutantes IDH1gliomas, también encontramos evidencia de que la inhibición de NAD + podría retrasar el crecimiento de otros tipos de cáncer con esta mutación ".
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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