Un estudio histórico, basado en el análisis genético de casi 65,000 personas, reveló que el riesgo de esquizofrenia de una persona aumenta si heredan variantes específicas en un gen relacionado con la "poda sináptica": la eliminación de las conexiones entre las neuronas. Los hallazgosrepresentan la primera vez que el origen de esta devastadora enfermedad psiquiátrica se ha relacionado causalmente con variantes genéticas específicas y un proceso biológico. También ayudan a explicar observaciones de hace décadas: la poda sináptica es particularmente activa durante la adolescencia, que es el período típico de inicio paraLos síntomas de la esquizofrenia y los cerebros de los pacientes esquizofrénicos tienden a mostrar menos conexiones entre las neuronas. El gen, llamado componente del complemento 4 C4, juega un papel muy conocido en el sistema inmunitario, pero ahora también se ha demostrado que juega un papel clave en el cerebrodesarrollo y riesgo de esquizofrenia. La información puede permitir que las futuras estrategias terapéuticas se dirijan a las raíces del trastorno, en lugar de solo a sus síntomas.
El estudio, que aparece en línea en la edición del 27 de enero de 2016 de Naturaleza , fue dirigido por investigadores del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad, la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital de Niños de Boston. Incluyen al autor principal Steven McCarroll, director de genética del Centro Stanley y profesor asociado de genética en la Escuela de Medicina de Harvard; Beth Stevens, neurocientífica y profesora asistente de neurología en el Boston Children's Hospital y miembro del instituto en el Broad; Michael Carroll, profesor en la Facultad de Medicina de Harvard e investigadora en el Children's Hospital; y el primer autor, Aswin Sekar, MD / Ph.D.estudiante de la Harvard Medical School.
El estudio tiene el potencial de revitalizar la investigación traslacional sobre una enfermedad debilitante. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico devastador que afecta aproximadamente al uno por ciento de la población y se caracteriza por alucinaciones, retraimiento emocional y una disminución de la función cognitiva. Estos síntomas son más frecuentescomienzan en pacientes cuando son adolescentes o adultos jóvenes. La esquizofrenia, descrita por primera vez hace más de 130 años, carece de tratamientos altamente efectivos y ha visto pocos avances biológicos o médicos durante el último medio siglo. En el verano de 2014, un consorcio internacional, dirigido por investigadoresen el Stanley Center del Broad Institute, identificó más de 100 regiones del genoma humano que tienen factores de riesgo de esquizofrenia.El estudio recientemente publicado ahora informa sobre el descubrimiento del gen específico subyacente al más fuerte de estos factores de riesgo y lo vincula a un proceso biológico específicoen el cerebro.
"Desde que la esquizofrenia se describió por primera vez hace más de un siglo, su biología subyacente ha sido una caja negra, en parte porque ha sido prácticamente imposible modelar el trastorno en células o animales", dijo McCarroll. "El genoma humano está proporcionandonueva forma poderosa de esta enfermedad. Comprender estos efectos genéticos sobre el riesgo es una manera de abrir esa caja negra, mirar dentro y comenzar a ver mecanismos biológicos reales ".
"Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales", dijo Bruce Cuthbert, director interino del Instituto Nacional de Salud Mental. "Debido a que los orígenes moleculares de las enfermedades psiquiátricas son poco conocidos, los esfuerzos de las compañías farmacéuticas paraperseguir nuevas terapias son pocas y distantes entre sí. Este estudio cambia el juego. Gracias a este avance genético finalmente podemos ver el potencial para pruebas clínicas, detección temprana, nuevos tratamientos e incluso prevención ".
El camino hacia el descubrimiento
La notable historia de descubrimiento involucró la recolección de ADN de más de 100,000 personas, el análisis detallado de la variación genética compleja en más de 65,000 genomas humanos, el desarrollo de una estrategia analítica innovadora, el examen de muestras de cerebro postmortem de cientos de personas, y eluso de modelos animales para mostrar que una proteína del sistema inmune también juega un papel previamente no sospechado en el cerebro.
La búsqueda mundial de datos encuentra una pista; una nueva investigación resuelve el misterio
En los últimos cinco años, los genetistas liderados por el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Broad Institute y sus colaboradores en todo el mundo recolectaron más de 100,000 muestras de ADN humano de 30 países diferentes para ubicar regiones del genoma humano que albergan variantes genéticas que aumentan el riesgode esquizofrenia. La señal más fuerte fue con mucho en el cromosoma 6, en una región de ADN asociada a enfermedades infecciosas, lo que provocó que algunos observadores sugirieran que la esquizofrenia podría ser provocada por un agente infeccioso. Pero los investigadores no tenían idea de cuál de los cientos de genesen la región fue realmente responsable o cómo actuó
Basado en análisis de los datos genéticos, McCarroll y Sekar se centraron en una región que contiene un gen inusual llamado componente del complemento 4 C4. A diferencia de la mayoría de los genes, C4 tiene un alto grado de variabilidad estructural: diferentes personas tienen diferentes números de copias yMcCarroll y Sekar desarrollaron una nueva técnica molecular para caracterizar la estructura del gen C4 en muestras de ADN humano. También midieron la actividad del gen C4 en casi 700 muestras de cerebro post mortem. Descubrieron que la estructura del gen C4 ADNpodría predecir la actividad del gen C4 ARN en el cerebro de cada persona, y utilizó esta información para inferir la actividad del gen C4 a partir de los datos del genoma de 65,000 personas con y sin esquizofrenia. Estos datos revelaron una correlación sorprendente: pacientes que tenían formas estructurales particulares deEl gen C4 mostró una mayor expresión de ese gen y, a su vez, tuvo un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia.
Conexión de causa y efecto a través de la neurociencia
Pero, ¿cómo afecta exactamente el riesgo de esquizofrenia C4, una proteína conocida por marcar microbios infecciosos para la destrucción por las células inmunes
La respuesta a esta pregunta requirió sintetizar la genética y la neurobiología. Beth Stevens, reciente recipiente de la "Genius Grant" de MacArthur, descubrió que otras proteínas del complemento en el sistema inmunitario también desempeñaban un papel en el desarrollo del cerebro al estudiar un modelo experimental de poda sináptica enel sistema visual del ratón. Michael Carroll había estudiado durante mucho tiempo a C4 por su papel en la enfermedad inmune, y desarrolló ratones con diferentes números de copias de C4. Los tres laboratorios se propusieron estudiar el papel de C4 en el cerebro.
Descubrieron que C4 desempeñaba un papel clave en la poda de las sinapsis durante la maduración del cerebro. En particular, descubrieron que C4 era necesario para que otra proteína un componente del complemento llamado C3 se depositara en las sinapsis, como una señal de que las sinapsisLos datos también sugirieron que mientras más actividad C4 tenía un animal, más sinapsis se eliminaban en su cerebro en un momento clave del desarrollo.
Los hallazgos pueden ayudar a explicar el antiguo misterio de por qué los cerebros de las personas con esquizofrenia tienden a tener una corteza cerebral más delgada con menos sinapsis que las personas no afectadas. El trabajo también puede ayudar a explicar por qué la aparición de los síntomas de esquizofrenia tiende a ocurrir en los últimos tiemposadolescencia: el cerebro humano normalmente sufre una poda de sinapsis generalizada durante la adolescencia, especialmente en la corteza cerebral la capa externa del cerebro, responsable de muchos aspectos de la cognición. Poda sináptica excesiva durante la adolescencia y la edad adulta temprana, debido al aumento de la actividad del complemento C4,podría conducir a los síntomas cognitivos observados en la esquizofrenia.
"Una vez que tuvimos los hallazgos genéticos frente a nosotros, comenzamos a pensar en la posibilidad de que las moléculas del complemento estén marcando excesivamente las sinapsis en el cerebro en desarrollo", dijo Stevens. "Este descubrimiento enriquece nuestra comprensión del sistema del complemento en el desarrollo del cerebro yenfermedad, y no podríamos haber dado ese salto sin la genética. Estamos lejos de tener un tratamiento basado en esto, pero es emocionante pensar que algún día, podríamos rechazar el proceso de poda en algunas personas y disminuirsu riesgo "
Abriendo un camino hacia la detección temprana y las posibles terapias
Más allá de proporcionar las primeras ideas sobre los orígenes biológicos de la esquizofrenia, el trabajo plantea la posibilidad de que algún día se desarrollen terapias que puedan "reducir" el nivel de poda sináptica en individuos que muestran síntomas tempranos de esquizofrenia. Esto sería un dramáticoenfoque diferente de las terapias médicas actuales, que abordan solo un síntoma específico de esquizofrenia psicosis en lugar de las causas fundamentales del trastorno, y que no detienen el deterioro cognitivo u otros síntomas de la enfermedad. Los investigadores enfatizan que las terapias basadas en estos hallazgos aún sonaños más adelante. Sin embargo, el hecho de que ya se sabe mucho sobre el papel de las proteínas del complemento en el sistema inmunológico significa que los investigadores pueden aprovechar una gran cantidad de conocimiento existente para identificar posibles enfoques terapéuticos. Por ejemplo, los medicamentos anticomplemento ya sonen desarrollo para el tratamiento de otras enfermedades.
"Por primera vez, el origen de la esquizofrenia ya no es una caja negra completa", dijo Eric Lander, director del Broad Institute. "Si bien todavía es temprano, hemos visto el poder de comprender el mecanismo biológico deenfermedad en otros entornos. Los primeros descubrimientos sobre los mecanismos biológicos del cáncer han llevado a muchos tratamientos nuevos y cientos de candidatos a fármacos adicionales en desarrollo. Comprender la esquizofrenia acelerará de manera similar el progreso contra esta enfermedad devastadora que afecta a los jóvenes ".
El éxito de este esfuerzo fue posible gracias a la financiación catalítica del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Broad Institute y este documento se ha dedicado al difunto Ted Stanley. "A través de la filantropía, hemos podido hacer apuestas sobre ciencia riesgosa conresultados potencialmente transformadores ", dijo el Director del Centro de Stanley, Steven Hyman." Con el apoyo de Ted y Vada Stanley, los científicos de Broad tienen la libertad de reunir personas, capacidades y recursos de maneras innovadoras, a un ritmo sin precedentes ".
"En esta área de la ciencia, nuestro sueño ha sido encontrar mecanismos de enfermedades que conduzcan a nuevos tipos de tratamientos", dijo McCarroll. "Estos resultados muestran que es posible pasar de los datos genéticos a una nueva forma de pensar acerca de cómose desarrolla una enfermedad, algo que ha sido muy necesario "
Video: http://www.youtube.com/watch?v=s0y4equOTLg&feature=youtu.be
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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