El primer inhibidor de la esfingosina quinasa 2 de su clase desaceleró el crecimiento de las células de cáncer de próstata resistentes a la castración, en parte al inhibir la enzima dihidroceramida desaturasa DEGS, pero no las eliminó, según los resultados de preclínica in vitro yestudios in vivo publicados en la edición de diciembre de 2015 de Terapéutica del cáncer molecular por investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC y otros.
Christina Voelkel-Johnson, Ph.D., Profesora Asociada de Microbiología e Inmunología en MUSC, dirigió el estudio, que fue financiado por una subvención piloto del Centro de Cáncer Hollings de MUSC. Los coautores incluyen a Charles D. Smith, Ph.D.., quien desarrolló el compuesto y dirigió un ensayo de fase 1 anterior en el MUSC Hollings Cancer Center; el oncólogo de MUSC Health Michael Lilly, MD, especialista en cáncer de próstata; y Richard Drake, Ph.D., director del Proteomics Core en MUSC, quienha desarrollado técnicas para utilizar la espectrometría de masas con imágenes MALDI para medir los niveles de esfingolípidos.
Los inhibidores de la esfingosina quinasa son una nueva categoría de medicamentos que reducen la generación de esfingosina-1-fosfato. Esta molécula de señalización de lípidos promueve el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas, apoyando así el desarrollo de resistencia a la quimioterapia y la radiación por las células cancerosas.
El estudio publicado en Molecular Cancer Therapeutics mostró que el compuesto YELIVA ™ ABC294640; RedHill Biopharma Ltd .; Tel Aviv, Israel desaceleró la proliferación de células de cáncer de próstata al inhibir la esfingosina quinasa 2, pero también que hizo algo inesperado ".una segunda enzima esfingolípida DEGS, el compuesto aumenta los niveles de otra clase de lípidos, las dihidroceramidas, que pueden contribuir a los efectos supresores del crecimiento del medicamento ", dice Voelkel-Johnson.
Este estudio es el primero en mostrar actividad para este compuesto contra DEGS y para vincular potencialmente la inhibición de DEGS con la desaceleración del crecimiento de células de cáncer de próstata resistentes a la castración. El tratamiento con YELIVA ™ ABC294640 aumentó los niveles de dihidroceramida incluso en ausencia de esfingosinaquinasa 2.
El equipo de MUSC realizó estudios in vitro e in vivo con YELIVA ™ ABC294640 en cáncer de próstata resistente a la castración, basándose en el recurso compartido de lipidómica de MUSC para medir los niveles de esfingolípidos y el Centro de proteómica de MUSC para la espectrometría de masas con imágenes MALDI.
Los estudios in vitro realizados con células de cáncer de próstata de ratón resistentes a la castración TRAMP-C2 mostraron que el tratamiento con YELIVA ™ ABC294640 redujo la expresión del receptor de andrógenos y el oncogén c-Myc, ambos objetivos terapéuticos importantes para el cáncer de próstata.muchas terapias existentes contra el cáncer de próstata se dirigen al receptor de andrógenos, ninguna se dirige directamente a c-Myc.
Para evaluar la respuesta in vivo, se inyectó un millón de células TRAMP-C2 debajo de la piel de ratones con un sistema inmunitario intacto, que luego se trataron con YELIVA ™ ABC294640 tres días después. La espectrometría de masas con imágenes MALDI mostró la presencia de YELIVA™ ABC294640 dentro de tumores murinos y hallazgos in vitro confirmados de niveles elevados de dihidroceramida.
"El significado de estos hallazgos es que este compuesto podría ser una novedosa terapéutica para el cáncer de próstata avanzado", dice Voelkel-Johnson, quien cree que los regímenes combinados de YELIVA ™ ABC294640 y la radiación focal en este paciente difícil de tratarpoblación merece más estudio.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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